5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: İntestinal antienflamatuar ajanlar ATC kodu: A07EC01 Salisilazosülfapiridin (sülfasalazin), sülfapiridin ve salisilik asidin bir asit-azo bileşiğidir. İltihaplı barsak hastalıkları ve aktif romatoid artrit tedavisinde kullanılır. Etki mekanizması Salisilazosülfapiridin ve metabolitlerinin antienflamatuvar, immunosupresif ve antibakteriyel etkileri vardır. Bağ dokusuna karşı karakteristik ve spesifik bir afinitesinin bulunması nedeniyle subepitelyal doku değişimi ile birlikte olan ülseratif kolitin tedavisinde seçkin bir ilaçtır. Uygulamadan sonra dozun yaklaşık %90’ı kolona ulaşır, burada bakteri tarafından sülfapiridine (SP) ve mesalazine (ME) parçalanır. Bunlar aktif metabolitlerdir. Bakteri tarafından parçalanmamış sülfasalazin (SASP) de çeşitli semptomlarda aktiftir. SP’nin çoğu absorbe edilir, hidroksilasyon veya glukuronidasyonu gerçekleştirilir; idrarda hem metobolize olmuş SP, hem de değişmemiş SP bulunur. Bir kısım ME geri emilir ve kolon duvarında asetillenir, böbrekten eliminasyonu genellikle AC-ME şeklindedir. SASP, safra ve idrar ile değişmeden atılır. İlaç ve metabolitleri, immunomodulatuar ve antibakteriyel etkiler gösterirken, aynı zamanda araşidonik asit yolağı üzerinde ve enzimlerin aktivitesini değiştirmede etki yapar. Kesin sonuç inflamatuvar barsak hastalığı aktivitesinde klinik olarak azalmadır. Romatoid artrit hastalığında CRP seviyesinde ve inflamasyonun diğer indikatörlerinde belirgin düşüş 1-3 ay içerisinde gözlenir. ME’nin bu etkiden sorumlu olmadığı düşünülmektedir. Gastrointestinal tahammülsüzlük nedeniyle ilacı düzenli bir biçimde kullanamayan hastalar için barsaklarda çözünen tablet formu geliştirilmiştir. 5.2.   Farmakokinetik özellikler Emilim

EN-tabletler ile yapılan çalışmalar, SASP tozun eşdeğer bir dozuna kıyasla temel parametrelerde istatistiksel anlamlı farklılıklar göstermemektedir ve aşağıda sunulan değerler, normal tabletlerden elde edilmiştir. Barsak hastalığında Salazopirin kullanımı açısından, ADR insidansı ile ilgili olanlar dışında sistemik düzeylerin önem taşıdığına dair bir kanıt elde edilmemiştir. Burada, yaklaşık 50 ^g/mL’nin üzerindeki SP düzeyleri, özellikle yavaş asetilatörlerde belirgin bir ADRS riskiyle ilişkilidir. Metabolizma 3 g’lik tek oral doz şeklinde verilen SASP ile ilgili olarak; SASP’nin pik serum düzeyleri 3-5 saatte elde edilmiştir, eliminasyon yarılanma ömrü 5.7±0.7 saat olmuştur, etki görülene kadar geçen süre 1.5 saat olmuştur. İdame tedavisi sırasında SASP’nin renal klirensi 7.3±1.7 mL/dakika olmuştur, bu değerler SP için 9.9±1.9 ve AC-ME için 100±20 olmuştur. Serbest SP plazmada ilk olarak, tek doz uygulamasından 4.3 saat sonra ortaya çıkmış ve absorpsiyon yarılanma ömrü 2.7 saat olmuştur. Eliminasyon yarılanma ömrü 18 saat olarak hesaplanmıştır. Atılım Mesalazine dönüşümde, idrarda yalnızca AC-ME (serbest ME değil) gösterilebilmiştir; asetilasyon muhtemelen, büyük ölçüde kolon mukozasında sağlanmıştır. 3 g SASP dozundan sonra, etki görülene kadar geçen süre 6.1±2.3 saat olmuştur ve plazma düzeylerinde toplam ME 2 ^g/mL’den düşük bulunmuştur. İdrardan atılma yarılanma ömrü 6.0±3.1 saat olmuş ve bu değerler temelinde absorpsiyon yarılanma ömrü 3.0±1.5 saat bulunmuştur. GFH’ye karşılık gelen renal klirens sabiti 125 mL/dakika olmuştur. Romatoid artrit ile ilgili olarak, yukarıda sunulanlardan farklılıklar olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Karsinojenite

Erkek ve dişi sıçanlar ve fareler üzerinde 337.5 mg/kg dozunda sülfasalazin ile yapılan karsinojenik etki araştırmasında, erkek sıçanlarda mesane transizyonel hücre papillom insidansında artış görülmüştür. Bu tümörlerin ilacın direkt genotoksik etkisi ile değil de, idrarda taş oluşması sonucu mekanik etki ile olduğu düşünülmektedir. Farelerde, hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında artış gözlenmiştir. Bu etki araştırılınca, sülfasalazinin türe özgü bir etkisi olduğu anlaşılmıştır. Mutajenite Ames testinde ve fare lenfoma hücre testinde mutajenik etki saptanmamıştır. Bununla birlikte, fare ve sıçan kemik iliği mikronükleus testinde çok düşük oranda mutajenik yanıt görülmüştür. Sülfasalazinin kardeş kromatid değişikliklerini veya kromozom bozukluklarını Çin hamsterı ovaryum hücrelerinde indüklemediği görülmüştür ve in vivo fare kemik iliği kromozomal bozukluk testleri negatiftir. Fakat, sülfasalazin sıçan ve fare mikronükleus testlerinde ve insan lenfosit kardeş kromatid değişiklikleri, kromozamal bozukluk, mikronükleus testlerinde pozitif veya şüpheli mutajenik yanıt göstermiştir. Sülfasalazinin kromozomal hasarı indüklemesinin nedeni olarak folik asit seviyelerindeki azalma olduğu düşünülmektedir. Reprodüktif toksisite Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan araştırmalarda fertilite azalması gözlenmiştir. Sıçan ve tavşanlarda insanlarda kullanılan dozun 6 katına kadar olan dozlarda, dişilerde fertilite azalması ya da fetus üzerinde herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.