5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Serotonin reseptörleri üzerinde etkili ilaçlar,

ATC kodu: A03AE04

Etki mekanizması

Prukaloprid, gastrointestinal prokinetik aktivitelere sahip bir dihidrobenzofurankarboksamiddir. Prukaloprid, prokinetik etkilerini açıklayabilecek seçici, yüksek afıniteli serotonin (5-HT4) reseptör agonistidir. İn vitro, yalnızca 5-HT4 reseptör afınitesini en az 150 kat aşan konsantrasyonlarda diğer reseptörlerle ilgili afinitesi saptanmıştır. Sıçanlarda in vivo 5 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda prukaloprid (klinik maruz kalmanın 30-70 katı ve üzeri), D2 reseptöründe antagonistik etkiden kaynaklanan hiperprolaktinemiyi indüklemiştir.

Köpeklerde prukaloprid, serotonin 5-HT4 reseptörünün uyarımı yoluyla kolon hareketlilik modellerini değiştirmektedir: proksimal kolon hareketliliğini uyarır, gastroduodenal hareketliliği artırır ve gecikmiş mide boşalmasını hızlandırır. Ayrıca, prukaloprid hareket eden güçlü kasılmaları indükler. Bunlar insanlarda kolon kütlesi hareketlerine eşdeğerdir ve ana itici defekasyon gücünü sağlamaktadır. Köpeklerde, gastrointestinal kanalda gözlenen bu etkiler selektif 5-HT4 reseptör antagonistleriyle blokaja duyarlı olup gözlenen etkilerin 5-HT4 reseptörlerindeki seçici etki aracılığıyla sergilendiğini göstermektedir.

Klinik deneyim

Prukalopridin etkililiği, kronik kabızlık geçiren hastalarda çok merkezli, randomize, çift körlü, 12 haftalık plasebo kontrollü üç çalışmada belirlenmiştir (prukaloprid n=1279, 1124 kadın ve 155 erkek). Bu üç çalışmanın her birinde çalışılan prukaloprid dozları günde bir defa 2 mg ve 4 mg’ı içermiştir. Birincil etkililik son noktası, 12 haftalık tedavi dönemi boyunca haftada ortalama üç veya daha dazla spontan, tam bağırsak hareketi (SCBM) olarak tanımlanan bağırsak hareketi normalizasyonuna erişen hasta yüzdesidir (%). Hedeflenen popülasyon için sonuçlar şöyledir: Önerilen 2 mg prukaloprid ile tedavi edilen (n=458) ve hafta başına ortalama >3 SCBM’ye erişen hasta yüzdesi % 31 (4. hafta) ve % 24,7 (12. hafta) ve plasebo alanlarda ise % 8,6 (4. hafta) ve % 9,2 (12. hafta) olmuştur. En önemli ikincil etkililik son noktası olan, haftada >1 SCBMTik klinik olarak anlamlı iyileşmeye plasebo hastalarının % 21,7’sinde (4. hafta) ve % 22,6’sında (12. hafta), 2 mg prukaloprid ile tedavi edilen hastalarınsa % 51’inde (4. hafta) ve % 44,2’sinde (12. hafta) erişilmiştir. Hedeflenen popülasyon için birincil son noktada prukaloprid plaseboya göre istatistiksel olarak üstündür (p<0,001).

Her üç çalışmada, prukaloprid ile tedavi aynı zamanda 4. haftada ve 12. haftada belirlenen karın, dışkı ve rektal semptomlar dahil valide edilmiş ve hastalığa özgü bir semptom ölçümleri kümesinde (PAC SYM) anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Hem 4. hafta hem de 12. hafta değerlendirme zaman noktalarında tedavi ve bağırsak alışkanlıklarından tatmin derecesi, fiziksel ve psikososyal rahatsızlıkla endişeler ve kaygılar gibi bir dizi Yaşam Kalitesi ölçümü üzerine

Prukalopridin rebound fenomenine neden olmadığı veya bağlılığa yol açmadığı gösterilmiştir.

Terapötik (2 mg) ve supraterapötik dozlarda (10 mg) prukalopridin QT aralığı üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla kapsamlı bir QT çalışması gerçekleştirilmiş ve plasebo ve pozitif kontrolün etkileriyle karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, ortalama QT ölçümleri ve aykırı değer analizine dayanarak her iki dozda da prukaloprid ve plasebo arasında anlamlı farklılık göstermemiştir. Bu da, plasebo kontrollü iki QT çalışmasının sonuçlarını doğrulamıştır. Çift kör klinik çalışmalarda, QT ile ilgili advers olay ve ventriküler aritmi insidansı düşük olup piaseboyla benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Prukaloprid hızla absorbe edilmektedir; 2 mg’lık tek oral dozdan sonra 2-3 saat içinde Cmax değerine erişilmektedir. Mutlak oral biyoyararlanım % 90’dan fazladır. Eşzamanlı gıda alımı, prukalopridin oral biyoyararlanımını etkilememektedir.

Dağılım:

Prukaloprid kapsamlı şekilde dağılmaktadır ve 567 litrelik bir kararlı hal dağılma hacmine (Vdss) sahiptir. Prukalopridin plazma proteinine bağlanması yaklaşık %30’dur.

Metabolizma:

Metabolizma, prukalopridin ana eliminasyon yolu değildir. İn vitro, insan karaciğeri metabolizması oldukça yavaştır ve yalnızca küçük metabolit miktarları bulunmaktadır. İnsanlarda radyoetiketli prukalopridle yapılan bir oral doz çalışmasında, sekiz metabolit küçük miktarlarda idrarda ve dışkıda geri kazanılmıştır. Ana metabolit (R107504, O-demetilasyonuyla ve elde edilen alkol fonksiyonunun karboksilik aside oksidasyonuyla oluşmuştur) dozun %4’ten azına karşılık gelmiştir. Değişmeyen etkin madde plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık %85’ini oluşturmuştur ve yalnızca R107504 küçük bir plazma metabolitidir.

Eliminasyon:

Etkin maddenin büyük bir kısmı değişmeden atılmaktadır (uygulanan dozun yaklaşık %60’ı idrarda ve en az %6’sı dışkıda). Değişmeyen prukalopridin böbrekten atılması, pasif filtrasyon ve aktif salgılamayı içermektedir. Prukalopridin ortalama plazma klerensi 317 ml/dk’dır. Terminal yarı ömrü yaklaşık bir gündür. Kararlı hale üç ila dört gün içinde erişilmektedir. Günde tek doz 2 mg prukaloprid tedavide kararlı hal plazma konsantrasyonlan vadi-tepe değerleri sırasıyla 2,5 ve pik 7 ng/mL arasında değişmektedir. Günde bir defa dozlamadan sonra birikim oranı 1,9 ila 2,3 arasında değişmiştir. Prukalopridin farmakokinetik özellikleri, terapötik doz aralığında ve üstün dozla orantılıdır (20 mg’a kadar test edilmiştir). Günde bir defa prukaloprid, uzun süreli tedavi sırasında zamandan bağımsız kinetik özellikler sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetik özellikleri

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, belirgin toplam prukaloprid klerensinin, kreatinin klerensiyle ilişkili olduğunu ancak yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet veya ırkın etkili olmadığını göstermiştir.

Yaslılar

Günde bir defa 1 mg dozunun ardından, yaşlı hastalarda prukalopridin pik plazma konsantrasyonlan ve AUC değeri, genç yetişkinlere kıyasla %26 ve %28 daha yüksektir. Bu etki, yaşlılarda azalan böbrek fonksiyonuna atfedilebilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştınldığında, tek bir 2 mg dozun ardından prukalopridin plazma konsantrasyonları hafif (CIcr 50-79 ml/dk.) ve orta düzey (CIcr 25-49 ml/dk.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla ortalama %25 ve %51 daha yüksek olmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (CIcr <24 ml/dk.) olan hastalarda, plazma konsantrasyonları sağlıklı gönüllülerdeki düzeylerin 2,3 katıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Böbrek dışı eliminasyon toplam elİminasyonun yaklaşık %35’ini oluşturmaktadır. Küçük bir farmakokinetik çalışmada, prukalopridin ortalama Cmaks ve AUC değerleri orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı olan bireylere oranla % 10-20 daha fazladır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon

4 ile 12 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda tek bir 0,03 mg/kg dozunun ardından, prukalopridin Cmax değeri tek bir 2 mg dozun ardından yetişkinlerdeki Cmax değeriyle benzerdir, ancak bağlanmamış AUC değeri yetişkinlerde 2 mg’dan sonra %30-40 oranında daha düşüktür. Bağlanmamış maruz kalma, tüm yaş aralığında (4-12 yaş) benzer olmuştur. Pediyatrik hastalarda ortalama terminal yarı ömür yaklaşık 19 saattir (11,6 ile 26,8 saat aralığında) (bkz. bölüm 4.2).

5.3.Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Klinik dışı veriler; güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişime karşı toksisite gibi konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için özel bir tehlike sergilememektedir. Kardiyovasküler parametreler üzerinde özel öneme sahip kapsamlı bir dizi güvenilirlik farmakolojisi çalışmasına göre, hemodinamik ve EKG türevli parametreler (QTc) anestezi altındaki köpeklerde ve benzer plazma düzeyleri göstererek hiçbir değişiklik sergilememişken IV uygulanan anestezi altındaki domuzlarda kalp hızı ve kan basıncında orta düzeyde artış ve IV bolus uygulanan bilinci yerinde köpeklerde kan basıncında artışla sonuçlanmıştır.