5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri ATC kodu: A02BC03

Lansoprazol, bir gastrik proton pompası inhibitörüdür. Mide pariyetal hücrelerinin H+/K+ -ATPaz enziminin aktivasyonunu inhibe ederek gastrik asit oluşumunun son basamağını engeller. İnhibisyon doza bağlı ve geri dönüşlüdür, hem bazal hem de uyarılmış gastrik asitsekresyonunu etkiler. Lansoprazol pariyetal hücrelerde konsantre halde bulunur ve asidikortamlarında aktif hale gelir. Bunun üzerine enzim aktivitesinin inhibisyonuna neden olanH+/K+ - ATPaz enziminin sülfidril grubu ile reaksiyona girer.

Gastrik asit sekresyonu üzerine etkisi:

Lansoprazol selektif bir pariyetal hücre proton pompası inhibitörüdür. Lansoprazolün tek oral dozu pentagastrin-uyarılmış mide asidi sekresyonunu %80’e yakın inhibe eder. Yedi günsüreyle tekrarlanan günlük uygulamadan sonra gastrik asit sekresyonunda yaklaşık %90inhibisyon oluşturur. Mide asidinin bazal sekresyonu üzerinde karşılıklı bir etkisi vardır. 30mg tek doz bazal sekresyonu % 70’e kadar indirir ve hastanın semptomları ilk dozdan itibarendüzenli olarak rahatlar. Sekiz günlük tekrarlayan uygulama sonucunda azalma yaklaşık%85’tir. Semptomların hızlı rahatlaması günlük tek kapsül (30 mg) ile elde edilir ve duodenalülserli hastaların çoğu 2 hafta içinde, gastrik ülser ve reflü özofajiti olan hastaların çoğu 4hafta içinde iyileşir. Lansoprazol gastrik asiditeyi azaltarak uygun antibiyotiğin H. pylori’yekarşı etkin olabileceği ortamı oluşturur.

Lansoprazol dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleriile tedavi Salmonella ve Camphylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalardaClostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler Emilim:

Lansoprazol, aside dayanıksız bir kimyasal yapıya sahip olması nedeniyle midede kimyasal değişime uğramasının önlenmesi ve sistemik biyoyararlanımının artırılması amacıylabağırsaktan emilimini sağlayan enterik kaplı formülasyon şeklinde uygulanır.

Enterik-kaplı formülasyon şeklinde oral yoldan uygulanan lansoprazolün absorpsiyonu hızlıdır ve maksimum serum konsantrasyonuna yaklaşık 1,7 saatte ulaşılır. Lansoprazoltekrarlayan dozlarda uygulandığında vücutta birikmez ve farmakokinetik özellikleri değişmez.Lansoprazol hızlıca emilir, oral uygulamadan 1,7 saat sonra Cmaks değerlerine ulaşılır vebiyoyararlanımı %80’dir. Midede besin maddelerinin bulunması halinde lansoprazolünabsorpsiyonu azalır. İlacın aç karnına değil de yemekten sonraki 30 dakika içinde verilmesi,C_mak_sve EAA değerlerinde yaklaşık %50 oranında azalmaya yol açmıştır. Sağlıklı kişilerdeortalama plazma yarı ömrü 1,5 (±1,0) saattir.

Dağılım:

Lansoprazol % 97 oranında proteine bağlanır. 0,05-5,0 mcg/ml konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine bağlanma oranı değişmez.

Biyotransformasyon:

Lansoprazol yüksek oranda karaciğerde metabolize olur; plazmada ölçülebilir miktarlarda iki metaboliti (hidroksillenmiş sülfinil ve sülfon) saptanmıştır. Bu metabolitlerin antisekretuaraktivitesi yoktur veya çok düşüktür. Lansoprazolün pariyetal hücre kanalcıklarında H+/K+ATPaz yolu ile asit üretimini engelleyen iki aktif metabolite dönüştüğü düşünülmekle birlikte,bu metabolitler kanda gösterilememiştir. Bu metabolitler sistemik dolaşımda bulunmaz.

Eliminasyon:

Lansoprazolün eliminasyon yarı-ömrü onun gastrik asit sekresyonunu ne kadar süre inhibe ettiğini yansıtmamaktadır. Plazma eliminasyon yarı-ömrü 2 saatten kısa iken, asit inhibitöretkisi 24 saatten uzun sürer. Yaşlılarda eliminasyon yarı-ömrü 2-3 saattir.

Lansoprazolün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, idrarda değişmemiş ilaç saptanmamıştır. Bir çalışmada; 14C’ün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından,uygulanan radyasyonun yaklaşık 1/3’ü idrarda, 2/3’ü feçeste saptanmıştır. Bu durumlansoprazolün metabolitlerinin anlamlı olarak safra ile atıldığını göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

15-60 mg aralığında oral yoldan tek doz uygulanması ile elde edilen maksimum serum konsantrasyonları (C_maks) ve eğri altında kalan (EAA) değerleri uygulanan doz ile orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda, 60 mg lansoprazolün uygulanmasının ardından plazma proteinlerine bağlanma oranı % 1-1,5 oranında azalmaktadır. Böbrek yetmezliğiolanlarda eliminasyon yarı ömrü kısalmış, toplam EAA (serbest ve proteinlere bağlı) değeriazalmıştır. Ancak plazmadaki serbest lansoprazolün EAA değeri böbrek yetmezliği derecesiile ilişkili değildir, C_maksve T_maksdeğerleri sağlıklı insanlardakine benzerdir. Böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği

Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama plazma yarılanma ömrü 1,5 saatten 3,2-7,2 saate kadar uzamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların kararlı durumdakiortalama EAA değerleri %500’e kadar yükselmiştir. Ağır hepatik yetmezliği olan hastalardalansoprazolün dozu azaltılmalıdır.

Geriatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda lansoprazolün klerensi azalır ve eliminasyon yarı ömrü %50-100 oranında artar. Yaşlı hastalarda ortalama yarı ömrü 1,9-2,9 saat olduğundan, tekrarlayan dozlardagünde 1 kez uygulanması ile akümüle olmadığı saptanmıştır. Yaşlılarda doruk plazmadüzeyleri değişmez.

Pediatrik popülasyon

Yaşları 1-17 arasında olan çocuklarda 30 kg’ın altında olanlar için 15 mg ve üzerinde olanlar için 30 mg dozla yapılan farmakokinetik değerlendirme yetişkinlerdekine benzerbulunmuştur.

Lansoprazolün 2-3 aylıktan 1 yaşa kadar olan çocuklarda 17 mg/m²vücut yüzey alanı veya 1 mg/kg dozda yapılan araştırmada da maruziyeti yetişkinlerdekine benzerdir.

2-3 aylıktan daha küçük infantlarda, 1,0 mg/kg ve 0,5 mg/kg tek doz ile yetişkinlere kıyasla lansoprazole daha yüksek maruziyet görülmüştür.

CYP2C19’ü zayıf metabolize edenler

CYP2C19 genetik polimorfizm konusudur, popülasyonun %2-6’sında bulunur ve zayıf metabolizörler olarak adlandırılır. Mutant bir CYP2C19 allelinin homozigotudur ve bunedenle CYP2C19 enziminin fonksiyonu yetersizdir. Lansoprazol maruziyeti, zayıfmetabolizörlerde güçlü metabolizörlerdekinin birkaç katından fazladır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve genotoksitite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar üzerine zararlı etkileri olmadığınıgöstermiştir.

Sıçanlarda yapılan iki karsinojenite çalışmasında lansoprazol, doza bağlı gastrik ECL hücre hiperplazisi ve asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı olarak hipergastrinemi ile ilişkili ECLhücre karsinoidleri üretmiştir. Ayrıca Leydig hücre hiperplazisi ve benign Leydig hücretümörleri ile intestinal metaplazi gözlenmiştir. On sekiz aylık uygulamadan sonra retinalatrofi oluşmuştur. Bu durum maymun, köpek ve farelerde görülmemiştir.

Bu bulguların klinik olarak ilişkisi bilinmemektedir.