5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pürin türevleri ATC kodu: C04AD03

Pentoksifilin, bozulmuş eritrosit deformabilitesini arttırır, eritrosit agregasyonunu azaltır, trombosit agregasyonunu azaltır, fibrinojen düzeylerini düşürür, lökositlerin endoteleadezyonunu azaltır, lökosit aktivasyonu ve bunun neden olduğu endotel hasarını azaltır ve kanviskozitesini düşürür.

Dolayısıyla, pentoksifilin, kanın akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etkiler göstererek mikrodolaşım perfüzyonunu arttırır.

Pentoksifilinin yüksek dozlarda ya da hızlı infüzyonla uygulanması halinde, periferik direnç hafifçe azalabilir. Pentoksifilin kalp üzerinde hafif bir pozitif inotropik etki gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, pentoksifilin hızla ve hemen hemen tam olarak emilir.

Doz uygulamasından kısa süre önce besin alınması, hemen salınan formunun emilimi geciktirir ama toplam emilim etkilenmez.

PENTOX SR’ ın uygulamasını takiben, ana bileşiğin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri 2-4 saat içinde doruk düzeye ulaşır ve uzun bir süre sabit kalır. PENTOX SR’ın yemeklealınması, pentoksifilinin ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %28 ve %13oranında bir artışa neden olmuştur. Metabolit 1’in Cmaks değeri de yaklaşık %20 artmıştır.Pentoksifilinin kapsülden yavaş salınması plazma düzeylerindeki doruk ve vadileri ortadankaldırarak gastrointestinal toleransı artırır.

Dağılım:

Hemen hemen tam absorbsiyondan sonra, pentoksifilin bir “ilk geçiş” metabolizmasına uğrar. Ana bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %19 ± 13’dür.

Biyotransformasyon:

Başlıca biyotransformasyon ürünü Metabolit V’dir. Aktif ana metabolit olan 1-(5-hidroksiheksil)-3,7-dimetil-ksantin (metabolit I), geri dönüşlü biyokimyasal redoks dengesine sahip ana bileşiğin plazmadaki konsantrasyonunun iki katı olarak ölçülebilir. Bu nedenle,pentoksifilin ve metabolit I tek bir aktif birim olarak değerlendirilmelidir ve dolayısıyla anabileşiğin yararlanımı anlamlı ölçüde daha yüksektir.

Pentoksifilin tamamen metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral ya da intravenöz uygulamadan sonra pentoksifilinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 1.6 saattir.

%90’ından fazlası konjuge olmayan suda çözünebilir polar metabolitler formunda böbrek yoluyla atılır. Atılım neredeyse tamamen idrar ile olur. Esasen idrarda hiç ana ilaç bulunmaz.Ana ilaç ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde büyük değişiklikler görülebilmesinerağmen, Metabolit V’nin idrardaki miktarı istikrarlı ve dozla orantılıdır. Uygulanan dozun%4’ünden azı feçesle atılır.

12 saatlik aralıklarla uygulanan iki PENTOX Fort SR 600 mg kapsül ve 8 saatlik aralıklarla uygulanan üç PENTOX SR 400 mg kapsül biyoeşdeğerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metabolit atılımı gecikir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pentoksifilinin eliminasyon yarılanma ömrü uzar ve mutlak biyoyararlanımı artar.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı popülasyonda (60-68 yaş, n=6), daha genç popülasyona kıyasla (22-30 yaş, n=6) pentoksifilinin EAA’sı artar ve eliminasyon hızı azalır (Bkz. Bölüm 4.2, Geriyatrikpopülasyon).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Akut toksisite araştırmaları, LD₅₀ değerlerinin farelerde intravenöz ve oral uygulamadan sonra sırasıyla 195 mg/kg vücut ağırlığı ve 1385 mg/kg vücut ağırlığı ve sıçanlarda intravenöz veoral uygulamadan sonra sırasıyla 230 mg/kg vücut ağırlığı ve 1770 mg/kg vücut ağırlığıolduğunu göstermiştir. Bu, pentoksifilinin toksisitesinin düşük olduğunu göstermektedir.

Kronik toksisite

Kronik toksisite araştırmaları, 1 yıl süreyle sıçanlara günde 1000 mg/kg vücut ağırlığına varan dozda ve köpeklere günde 100 mg/kg vücut ağırlığına varan dozlarda pentoksifilinuygulanmasını takiben madde ile ilişkili herhangi bir organ hasarı olmadığını göstermiştir. Biraraştırmada, köpeklere bir yıl süreyle 320 mg/kg vücut ağırlığı ya da daha yüksek dozlarınuygulanmasını takiben, birkaç hayvanda testlerde koordinasyon eksikliği, dolaşım yetersizliği,kanamalar, pulmoner ödem ya da dev hücreler gözlenmiştir.

Mutajenite

Mutajenite testi (Ames testi, mikronükleus testi, UDS testi) mutajenik etkiye ilişkin herhangi bir bulgu ortaya çıkarmamıştır.

Karsinojenite

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifilin dozları uygulanan farelerde, herhangi bir karsinojenik etki bulgusu saptanmamıştır.

On sekiz ay süreyle 450 mg/kg vücut ağırlığına varan oral pentoksifilin dozları uygulanan dişi sıçanlarda, benign meme fibroadenomlarının sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir. Bununlabirlikte daha yaşlı sıçanlarda benign meme fibroadenomları çoğunlukla spontan olarak ortayaçıkmaktadır.

Üreme toksikolojisi

Çok yüksek dozların uygulandığı sıçanlarda, intrauterin ölüm sayısında bir artış olduğu gözlenmiştir. Bununla birlikte, fare, sıçan, tavşan ve köpeklerdeki üreme araştırmalarındateratojenite, embriyotoksisite ya da fertilite veya perinatal gelişim bozukluğuna ilişkinherhangi bir bulgu saptanmamıştır.