İstenmeyen etkiler

Üçlü tedavi:

Boceprevir KÜB’üne başvurunuz.

ikili tedavi ve monoterapi Güvenlilik profilinin özeti

Bitkinlik, baş ağnsı ve enjeksiyon yeri reaksiyonları, erişkinlerde ribavirinle birlikte PEGINTRON kombinasyonunun kullanıldığı klinik çalışmalarda en fazla karşılaşılan veçalışmaya katılan hastaların yansından fazlasında bildirilmiş olan advers olaylardır.Bulantı, üşüme/titreme, uykusuzluk, anemi, ateş, kas ağrısı, asteni, ağrı, saç dökülmesi,iştahsızlık, zayıflama, depresyon, deri döküntüsü ve initabilite hastalann %25’indenfazlasında bildirilen ilave advers reaksiyonlardandır. En yaygın bildirilen adversreaksiyonların neredeyse tümü orta şiddette olmuş ve doz değişikliğine ya da tedavininkesilmesine gerek duyulmadan giderilebilmiştir. Bitkinlik, saç dökülmesi, kaşıntı,bulantı, iştahsızlık, zayıflama, initabilite ve uykusuzluk, PEGINTRON monoterapisialan hastalarda, kombinasyon tedavisi kullananlara kıyasla dikkat çekecek kadar dahadüşük oranda görülmüştür. (Bkz. Tablo 4)

İstenmeyen reaksiyonların tablolastırılmıs özeti

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası takip döneminde PEGINTRON monoterapisi ya da PEGINTRON/ribavirin kombinasyonu dahil peginterferon alfa-2bile tedavi edilen hastalarda, tedaviyle ilişkili aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.PEGINTRON tedavisi sırasında, aşağıdaki, tedaviyle ilişkili advers reaksiyonlarbildirilmiştir. Bu reaksiyonlar Tablo 4’de sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına(çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 - < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 - < 1/100],seyrek [> 1/10,000 to < 1/1,000], çok seyrek [< 1/10,000] veya bilinmiyor (mevcutverilerle hesaplanamıyor)) göre verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

* Bu advers reaksiyonlar klinik çalışmalarda PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda yaygın görülmüştür (>1/100 ila < 1/10).

Erişkinlerde görülen seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Nötropeni ve trombositopeni vakalarının çoğunluğu hafif derecede olmuştur (Dünya Sağlık Örgütü (WHO) derece 1 veya 2). Tavsiye edilen dozlarda PEGINTRON veribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda bazı daha şiddetli nötropeni vakalanbildirilmiştir (WHO Derece 3: 186 hastadan 39’unda (% 21); Derece 4: 186 hastadan13’ünde (%!)).

Bir klinik çalışmada, ribavirin ile kombine olarak PEGINTRON veya interferon alfa-2b ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1.2’sinde tedavi döneminde yaşamı tehdit edicipsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Bu olaylar intihar düşünceleri ve intihar girişiminikapsamaktadır (bkz. Bölüm 4.4)

Özellikle aritmi olmak üzere kardiyovasküler advers olaylar çoğunlukla önceden var olan kardiyovasküler hastalık ve önceki kardiyotoksik ajanlarla tedavi ile ilişkili gibigörünmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Önceden kardiyak hastalığı olmayan hastalardainterferon alfanın kesilmesiyle geri dönüşlü olabilen kardiyomiyopati seyrek olarakbildirilmiştir.

Alfa interferonlar ile ilgili nadir olarak bildirilen oftalmolojik bozukluklar, retinopatiler (maküler ödem dahil), retinal kanamalar, retinal arter ve ven oklüzyonu, retinaeksüdaları, görme keskinliği ve görme alanı kaybı, optik nevrit ve papilödemdir (bkz.Bölüm 4.4).

Alfa interferonlar ile birlikte, tiroid bozuklukları, sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit (yeni veya kötüleşen), idiyopatik ve trombotik trombositopenik purpura, vaskülit,mononöropatiler dahil olmak üzere nöropatiler ve Vogt-Koyanagi-Harada sendromugibi çeşitli otoimmün ve immün sistem kaynaklı bozukluklar bildirilmiştir (Aynca bkz.Bölüm 4.4 ‘Otoimmünhastalık’).

HCV/ HIV ile koenfekte hastalar

Güvenlilikprofilinin özeti

PEGINTRON ile kombine olarak ribavirin alan, eş zamanlı HCV/HIV enfeksiyonu olan hastalarda daha büyük çalışmalarda > %5 sıklıkla rapor edilen (ve tek virüsle enfektehastalarda bildirilmemiş olan) diğer istenmeyen etkiler şunlardır: oral kandidiyazis(%14), edinsel lipodistrofı (%13), CD4 lenfositlerinde azalma (%8), iştah azalması(%8), gama-glutamiltransferaz artışı (%9), sırt ağrısı (%5 ) kan amilaz düzeylerininyükselmesi (%6 ), kan laktik asit düzeylerinin yükselmesi (%5 ), sitolitik hepatit (%6 ),lipaz artışı (%6) ve ekstremite ağrıları (%6).

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi Mitokondriyal toksisite:

Nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTİ) rejimiyle birlikte, aynı zamanda mevcut HCV enfeksiyonunun tedavisi amacıyla ribavirin kullanan HlV-pozitifhastalarda mitokondriyal toksisite ve laktik asidoz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

HCV/HIV ile koenfekte hastalarda laboratuvar değerleri:

HCV/HIV ile koenfekte hastalarda nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik toksisitelerin daha sık görülmesine karşın, bu toksisitelerin büyük bölümü, dozdeğişikliği yapılarak düzeltilebilmiş ve nadiren tedavinin erken bırakılmasınıgerektirmiştir (bkz. Bölüm 4.4). PEGINTRON ile birlikte ribavirin alan hastalardahematolojik anormallikler, interferon alfa-2b ile kombine olarak ribavirin kullananhastalara kıyasla daha sık bildirilmiştir. Çalışma l’de (bkz. Bölüm 5.1), mutlak nötrofılsayısının milimetreküpte 500’in altına, trombosit sayısının yine milimetreküpte50,000’in altına inmesi şeklindeki hematolojik toksisitenin her ikisi de, PEGINTRONile kombine olarak ribavirin kullanılmasıyla tedavi edilen hastalann %4’ünde (8/194)görülmüştür. Anemi (hemoglobin <9.4 g/dl), PEGINTRON ile birlikte ribavirinkullanan hastalann %12’sinde (23/194) bildirilmiştir.

CD4 lenfositlerinde azalma:

PEGINTRON ile ribavirin kombinasyon tedavisine ilk 4 hafta içerisinde mutlak CD4+ hücre sayısının azalması eşlik etmiş, ancak CD4+ hücre yüzdesinde azalmagörülmemiştir. CD4 + hücre sayısındaki azalma, doz azaltıldığında ya da tedavidurdurulduğunda normale dönmüştür. PEGINTRON’un ribavirinle birlikte kullanılması,tedavi veya takip dönemlerinde, HIV viremisinin kontrolü üzerinde, gözlemlenebilenolumsuz bir etki yaratmamıştır. HCV/HIV ile koenfekte hastalardan CD4+ hücre sayısımikrolitrede < 200 düzeyine inenler hakkındaki güvenlilik verileri sınırlıdır (N = 25)(bkz. Bölüm 4.4).

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON/ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birliktekullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Pedivatrik popülasvon

Güvenlilik profilinin özeti

Yaşları 3-17 arasında değişen 107 çocuğun PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada, çoğunluğu anemi, nötropeni ve kilo kaybınabağlı olmak üzere hastaların %25’inde doz değişikliğine gerek duyulmuştur.Çocuklardaki ve ergenlerdeki istenmeyen etki profilinin genel olarak erişkinlerdegözlenenlere benzediği bildirilmişse de, pediyatrik yaş grubunda, büyüme inhibisyonukonusunda spesifik bir kaygı söz konusudur. PEGINTRON ve ribavirinkombinasyonuyla 48 haftaya kadar devam eden tedaviler sırasında, bazı hastalarda geridönüşlü olup olmayacağı belirsiz büyüme inhibisyonu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).Kilo kaybının ve büyüme inhibisyonunun (tedavi sonunda; başlangıçtakiylekarşılaştırıldığında vücut ağırlığında ortalama 15 persentil azalma, boyda ortalama 8persentil kısalma) tedavi boyunca çok yaygın olduğu ve büyüme hızının inhibe olduğusaptanmıştır (hastaların %70’inde < 3. persentil).

Tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminin sonunda, çalışma başlangıcıyla karşılaştırıldığında vücut ağırlığındaki ortalama azalmanın ve ortalama boy kısalmasınınsırasıyla 3 ve 7 persentil olduğu ve çocukların %20’sindeki büyüme inhibisyonunundevam ettiği (büyüme hızı < üçüncü persentil) devam ettiği gözlenmiştir. 107 hastadan94’ü 5 yıllık uzun süreli takip çalışmasına dahil edilmiştir. 24 hafta tedavi edilenhastalarda büyüme üzerindeki etkiler 48 hafta tedavi edilenlere kıyasla daha az olduğubelirlenmiştir. 24 veya 48 hafta tedavi edilen hastalarda tedavi öncesinden uzun sürelitakip döneminin sonuna kadar, yaşa uygun boy persentilleri sırasıyla 1.3 ve 9.0 persentilazalmıştır. 24 hafta tedavi edilen hastaların %24’ü (11/46) ve 48 hafta tedavi edilenhastaların %40’ında (19/48) tedavi öncesinden 5 yıllık uzun süreli takip dönemininsonuna kadar yaşa uygun boyda tedavi öncesindeki başlangıç persentibne kıyasla >15persentil azalma gözlenmiştir. 24 hafta tedavi edilen hastaların %11 ’i (5/46) ve 48 haftatedavi edilen hastaların %13’ünde (6/48) 5 yıllık uzun süreli takip döneminin sonunakadar yaşa uygun boy persentillerinde tedavi öncesindeki başlangıç persentibne kıyasla> 30 persentil azalma saptanmıştır. Vücut ağırlığı açısından; 24 hafta ve 48 hafta tedaviedilen hastalarda tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadar yaşauygun kilo persentillerinde sırasıyla 1.3 ve 5.5 persentil azalma olmuştur. BMI (vücutkütle indeksi) açısından; tedavi öncesinden uzun süreli takip döneminin sonuna kadaryaşa uygun BMI persentilleri 24 hafta ve 48 hafta tedavi edilen hastalarda sırasıyla 1.8ve 7.5 persentil azalmıştır. Uzun süreli takibin 1. yılında ortalama boy persentilindeazalma en belirgin olarak puberte öncesi yaştaki çocuklarda dikkati çekmiştir. Tedavidöneminde boy, vücut ağırlığı ve BMI Z-skorlannda normatif popülasyona kıyaslagözlenen azalma 48 hafta tedavi alan çocuklarda uzun süreli takip döneminin sonundatamamen normale dönmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu çalışmanın tedavi döneminde, ateş (%80), baş ağrısı (%62), nötropeni (%33), yorgunluk (%30), anoreksi (%29) ve enjeksiyon yerinde eritem (%29) bu çalışmadakitüm hastalarda bildirilmiş en yaygın advers reaksiyonlardır. Yalnızca bir hasta biradvers reaksiyon (trombositopeni) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu çalışma sırasındarapor edilen advers reaksiyonların büyük bir bölümü hafif veya orta şiddetteydi. Tümhastaların %7’sinde (8/107) şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir; bunlar enjeksiyonyerinde ağrı (%1), ekstremite ağrısı (%1), baş ağrısı (%1), nötropeni (%1) ve ateştir(%4). Sinirlilik (%8), agresyon (%3), öfke (%2), depresyon/depresif ruh hali (% 4) vehipotiroidizm (%3), bu hasta popülasyonunda görülmüş olan, tedaviye bağlı önemliadvers reaksiyonlardır ve hipotiroidizm/TSH düzeylerinin yükselmesi nedeniyle 5gönüllü levotiroksin tedavisi almıştır.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocuk ve ergen hastalarda yürütülen çalışmada tedaviyle ilişkili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir.Bu reaksiyonların listesi, sistem organ sınıfına ve sıklığına (çok yaygın [> 1/10], yaygın[> 1/100 - < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1,000 - < 1/100], seyrek [> 1/10,000 -< 1/1000], çok seyrek [< 1/10,000] ya da bilinmiyor (mevcut verilere dayanarakhesaplanamıyor)) göre Tablo 5’te verilmektedir.

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Tablo 5 Çocuk ve ergen hastaların PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edildiği klinik çalışmada bildirilen çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayanadvers reaksiyonlar

^s İnterferon-alfa içeren ürünlerin sınıf etkisi - sınıf etkisinin erişkinlerdeki ve pediyatrik hastalarda standart interferon; erişkinlerde PEGINTRON tedavisine eşlik ettiği bildirilmiştir

Çocuklarda ve ergenlerde seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

PEGINTRON/ribavirin klinik çalışmasında laboratuvar değeri değişikliklerinin çok büyük bölümünün hafıf-orta şiddette olduğu bildirilmiştir. Hemoglobin, akyuvarlar,trombositler ve nötrofıllerin azalması ve bilirübin düzeyinin yükselmesi, doz azaltımımveya tedavinin tamamen durdurulmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.2). Laboratuvardeğerinde değişiklikler PEGINTRON/ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen bazıhastalarda görülmüşse de tedavi bittikten sonraki birkaç hafta içerisinde başlangıçdeğerlerine dönmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@,titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)