Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Topiramatm diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri;

Topiramatın diğer antiepileptik ilaçlarla (fenİtoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durumplazma konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazıhastalarda fenitoin tedavisine topiramat eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarındaartışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun(CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisitesemptom ve bulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlarında topiramatm lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlıdurum konsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrijintedavisi (ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesinitakiben topiramatm plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşimegeçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların topiramat üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, plazma topiramat konsantrasyonlarını azaltır. NÖROMAT tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması,NÖROMAT dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göretitre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, topiramatm plazmakonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle deNÖROMATTn dozunun ayarlanmasını gerektirmez.

= Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

** = Bazı hastalarda bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar

| = Plazma konsantrasyonları azalır

ÇY = Çalışma yok AEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında Kalan Alan (EAA), topiramat eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik için taşıdığı anlambelirlenmemiştir. Digoksin alan hastaların tedavisine NÖROMAT eklendiği ya daçıkarıldığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları: Topiramat ile birlikte alkol ya da MSS’yi deprese eden başka ilaçların kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. NÖROMAT’ın alkol ve MSS’yideprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St. John’s Wort (Hypericum perforatum): Topiramatın St. John’s Wort ile birlikte kullanımı halinde, azalmış plazma konsantrasyonları sonucunda etki kaybı görülebilir. Bupotansiyel etkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda topiramatın başka ilaçlar olmaksızın 1 mgnoretindron (NET) ve 35 mikro gram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptifile birlikte uygulandığında, oral kontraseptifm her iki komponentinde de EAA değerleriüzerinde istatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancakvalproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800mg/gün dozlarında topiramat, EE’nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür(sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da topiramat (sağlıklı gönüllülerde 50-200

mg/gün ve epilepsi hastalarında 200-800 mg/gün) NET’in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında (epilepsi hastaları) EE’nin EAAdeğerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen, 50-200 mg/gün dozlarında (sağlıklıgönüllüler) EE’nin değerlerinde doza bağlı belirgin bir değişiklik olmamıştır. Gözlenen budeğişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. NÖROMAT ile birlikte kombine oralkontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve arakanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Östrojen içeren kontraseptifalan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir.Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum: Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktarında azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar bozukluğu olanhastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir,ancak 600 mg/gün’e kadar olan topiramat dozlarında, sistemik dolaşımdaki lityummiktarında artış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birliktekullanıldığında lityum düzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon: Sağlıklı gönüllülerde tek dozlu olarak, bipolar bozukluğu olan hastalarda çok dozlu olarak yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında benzer sonuçlar bulunmuştur.Topiramatın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında,risperidonun (1-6 mg/gün dozları arasında) sistemik dolaşımdaki miktarında azalmagörülmüştür (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonundaEAA için %16 ve %33). Ancak, tek başına risperidon tedavisi ve topiramat ile birliktekombinasyon tedavisi arasında toplam aktif bileşik EAA değerlerindeki farklılıkistatistiksel anlam taşımamaktaydı. Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimalfarklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda isefark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatın sistemikdolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir. Mevcut risperidontedavisine (1-6 mg/gün) topiramat eklendiğinde, advers olaylar topiramat (250-400mg/gün) başlangıcı öncesine kıyasla daha sık bildirilmiştir (sırasıyla %90 ve %54).Risperidon tedavisine topiramat eklendiğinde en sık bildirilen advers olaylar somnolans(sırasıyla %27 ve %12), parestezi (%22 ve %0) ve bulantı (%18 ve %9) olmuştur.

Hidroklorotiyazid (HCTZ): Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) vetopiramatın (96 mg, 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir.Bu çalışma, topiramata HTCZ eklenmesinin, topiramatın C_mak_s değerinde %27 ve EAAdeğerinde %29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamıbilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozununayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HTCZ’nin kararlı durumfarmakokinetiğini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçları, topiramatya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün, HTCZ vetopiramat birlikte kullanıldığında daha fazla olduğunu göstermiştir.

Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metforminile topiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanınsonuçlarına göre; metformin topiramat ile birlikte alındığında metforminin ortalama C_mak_Sve ortalama EAAo-i2_S değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, ortalama CL/F %20düşmüştür. Topiramat, metformin t_mak_s değerini etkilememiştir. Topiramatın, metforminfarmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikteuygulandığında topiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğinmiktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisininklinik önemi bilinmemektedir.

NÖROMAT, metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulmasıgerekmektedir.

Pioglitazon: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatın kararlı durum farmakokinetiklerideğerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAA_t,_Ss değerinin %15 azaldığı ve C_maks,ss’ın değişmediğigözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksimetabolitinin sırasıyla C_mak_SjSS ve EAA_t,_Ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto-metabolitinin Cmaks,_ss ve EAA_t,_ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Budeğişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. NÖROMAT pioglitazon tedavisineeklendiğinde ya da pioglitazon NÖROMAT tedavisine eklendiğinde, hastaların diyabetikhastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Gliburid: İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diyabetli hastalarda, gliburidin (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlıdurum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ilegliburid EAA₂4 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktifmetabolitleri olan, 4-rra«s-hidroksi-gliburid (Mİ) ve 3-cıs-hidroksigliburid (M2)düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatın kararlıdurum farmakokinetiği birlikte gliburid kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatliolunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri:

Nefrolitiyazise yatkınlık oluşturan ajanlar:

NÖROMAT, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. NÖROMAT kullanımında, bu türlü ajanlardankaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik ettiği ya da etmediği hiperammonemi ileilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ilehafiflemiştir. Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramatmonoterapi şeklinde veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanıldığında,hiperammonemi ile bir ilişki belirlenmemiştir.

Topiramat ve valproik asit (VPA) birlikte kullanıldığında, vücut iç ısısının istenmeden 35°C’nin altına düşmesi şeklinde tanımlanan hipotermi bildirilmiştir; bu durumhiperammonemi ile birlikte olabildiği gibi, hiperammonemi olmaksızın da görülebilir.Topiramat ve valproatı birlikte kullanan hastalardaki bu advers olay, topiramat tedavisinebaşladıktan sonra ya da günlük topiramat dozunu arttırdıktan sonra ortaya çıkabilir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları: Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalaryapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak C_maks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıdaözetlenmiştir, ikinci kolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondakiilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır.Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanıntopiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

^a _ % değerleri tedavide ortalama C_maks veya EAA değerlerinde monoterapiye göre değişikliği gösterir.

= Ana bileşiğin C_maks ve EAA değerleri üzerinde etki yok (<%15 değişim)

ÇY = Çalışma Yok

*DEA = Des Asetil Diltiazem, DEM=N-demetil diltiazem

^b = Sadece flunarizin kullanan olgularda flunarizinin EAA değeri %14 artmıştır. Sistemik dolaşımdaki artış kararlı duruma ulaşma sırasındaki birikmeye bağlanabilir.