MOXDAY 400 mg 5 film tablet Farmakolojik Özellikleri

İntegri Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Kinolon antibakteriyeller ATC Kodu: J01MA14 Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan Gram-pozitif ve Gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chiamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionelia spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir. Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, Gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinın varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışan akışı önler.

İn-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10’7-1010) ortaya konulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MİK konsantrasyonları altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MİK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duy arlıdır.

İnsanlarda bağırsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra bağırsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coii, Bacillus spp., Bacieroides vulgatus, Enterococci ve Klebsielia spp. ’nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficile toksini saptanmamıştır.

İn-vitro Duyarlılık Verileri

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Gram-negatif bakteriler

Haemophilus infiuenzae

(p laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*

Haemophilus parainjluenzae*

Moraxella catarrhalis (p laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*

Bor deteli a pertussis

Escherichia coli*

Klebsielia pneumoniae*

Klebsielia oxytoca

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacler cloacae*

Enterobacter intermedius

Enterobacter sakazakt

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas

maltophilia

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoea*

Providencia rettgeri

Providencia stuartii

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Anaeroblar

Bacteroides distasonis

Bacteroıdes eggerthii

Bacteroides fragilis*

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides uniformis

Fusobacterium spp

Peptostreptococcus spp. *

Porphyromonas Spp

Porphyromonas anaerobius

Porphyromonas asaccharolyticus

Porphyromonas magnus

Prevotella spp

Propionibacterium spp.

Clostridium perfringens*

Clostridium ramosum

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Atipik organizmalar

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia trachomaüs*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Mycoplasma genitalum

Legionella pneumophila*

CoxieIla burnettii

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’ten daha büyük ve Cmaki/M1K%= 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK90 >30-40. Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan İlgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

Uygulama yolu

İntravenöz

Oral

Parametre (medyan)

EAA [saat]

Cmaks/MlK.tjo3’*

EAA [saat]

Cmaks/MIKço

MIK90 0.I25 mg/1

313

32.5

279

23.6

MIK90 0.25 mg/1

156

16.2

140

11.8

MIKço 0.5 mg/1

78

8.1

70

5.9

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve bivovararlanım:

Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91 ’dir.

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlara 0.5-4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/1 olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonlann antimikrobiyal etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (Eğri altındaki alan “AUC”)/MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, moksifloksasin yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnonT1= 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma yüksektir; kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 1/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02-2 mg/1 aralığındaki proteine bağlanma oram, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMlK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlara ulaşılır. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükürük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku__Konsantrasyon Plazma oranı_

Plazma

3.1 mg/1

Tükürük

3.6 mg/1

0.75-1.3

Kabarcık sıvısı

1.61 mg/1

1.71

Bronşıyel mukoza

5.4 m g/kg

1.7-2.1

Alveolar Makrofajlar

56.7 mg/kg

18.6-70.0

Epitel tabaka sıvısı

20.7 mg/1

5-7

Maksiller sinüs

7.5 mg/kg

2.0

Etmoid sinüs

8.2 mg/kg

2.1

Nazal Polip

9.1 mg/kg

2.6

İnterstisyel sıvı

1.02 mg/1

0.8-1.42’3

1 Uygulamadan 10 saat sonra,

2 Bağlanmamış konsantrasyon

3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

Bivotranformasyon:

Moksifloksasin Faz 11 biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. Mİ ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasvon:

Moksifloksasinin eliminasyonu yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yanlanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179-246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24-53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu [aritmetik ortalama ± standart sapma (SD)]

Moksifloksasin

Sulfo-bileşiği

(Mİ)

Glukuronid

(M2)

I

İdrar p.o.

19.4 ± 1.2

2.5 ±0.6

13.6 ±2.8

35.4 ± 1.8

Dışkı p.o

25.4 ±3.1

35.5 ±3.2

-

60.9 ±5.1

S p.o. (n= 6)

44.8 ±3.3

37.9 ±3.6

13.6 ±2.8

96.3 ± 4.3

İdrar i.v.

21.9± 3.6

2.5 ± 0.9

13.8 ±2.0

38.1 ±2.1

Dışkı i.v

25.9 ±4.3

34.4 ±5.6

-

60.2 ± 9.2

S i.v. (n= 5)

47.8 ±7.2

36.8 ± 5.9

13.8 ±2.0

98.4 ± 10.5

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır. Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında %33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA ve Cmaks’taki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karacı Ser yetmezliği:

Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız).

Böbrek yetmezliği:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1.73m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değışmemektedir.

Yaslılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Pedivatrik hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan enflamatuar değişiklikler gözlenmiştir ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinoienite. Mutaienite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri över hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonlarm ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazma konsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/lMik plazma konsantrasyonlarına (İntravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/1 plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (Bölüm 4.6’ya bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.