5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antispazmodik -analjezik kombinasyonları ATC kodu: A03DB04

Hiyosin-N-butilbromür:

MOLİT PLUS’un içerdiği spazmolitik bir ilaç olan hiyosin-N-butilbromür, bitkilerde bulunan skopolaminin yarı sentetik bir türevidir. Dört amonyum bileşeni olan hiyosin-N-butilbromür’ün periferik antikolinerjik etkisi vardır. Bu etki, ganglion iletiminin inhibisyonuna ve parasempatolitik etkiye bağlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hiyosin-N-butilbromür:

Emilim:

Dört amonyum içeren bir bileşik olan hiyosin-N-butilbromür oldukça polardır ve böylece oral (%8) ve rektal (%3) kullanımdan sonra kısmen emilir. Sistemik yararlanımı %1’den daha az bulunmuştur.

Dağdım:

Ölçülebilir kan düzeylerinin oldukça düşük olmasına karşın hiyosin-N-butilbromür ve metabolitleri; gastrointestinal kanal, safra kesesi, safra kanalları, karaciğer ve böbrekler gibi etkili olduğu bölgelerde oldukça yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

Hiyosin-N-butilbromür kan-beyin bariyerini geçemez ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür.

Biyotransformasyon:

Terminal eliminasyon döneminin yarılanma süresi (tı/2gama) yaklaşık 5 saattir.

Kliminasvon:

İntravenöz uygulamayı takiben, total klerensi 1.2 1/dakika’dır ve klerensin yaklaşık yarısı böbrekler yoluyla gerçekleşir. İdrarda bulunan temel metabolitleri, muskarinik reseptörlere oldukça zayıf olarak bağlanmış şekilde bulunur.

Parasetamol:

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra parasetamol’ün tamamına yakın bir bölümü ince barsaktan hızla emilir ve yaklaşık 0.5 ile 2 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşır.

%65 ve %89 arasındaki mutlak yararlanma oranları ilk geçiş etkisini gösterir.

Dağdım:

İlaç hızla ve eşit olarak dokulara dağılır. Terapötik dozlarda plazma proteinlerine bağlanması düşüktür.

Biyotransformasyon:

Parasetamol, karaciğerde, inaktif glukronik (yaklaşık %60) ve sülfürik asit (yaklaşık %35) bileşiklerine dönüşür.

Terapötik dozlarda plazma yarılanma süresi 1.5-3 saat arasındadır. Çocuklarda yarılanma süresi uzar ve sülfat konjugasyonu ile metabolize olur. Kronik karaciğer hastalığında da, parasetamolün plazma yarılanma süresi uzar.

Kliminasvon:

İnaktif glukronik ve sülfürik asit bileşiklerinin tamamı 24 saat içinde idrarla atılır.

Alman dozun %5’den azı değişmeden atılır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmavan dumm:

Bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Parasetamol: Çocuklarda yarılanma süresi uzar ve sülfat konjugasyonu ile metabolize olur.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan deneylerinde teratojenik, kanserojen etki veya fertilite üzerine olumsuz herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Akut olarak hiyosin-N-butilbromür’ün toksisite indeksi düşüktür: Oral LD50 değerleri farelerde 1000-3000 mg/kg, srçanlarda 1040-3300 mg/kg ve köpeklerde 600 mg/kg. olarak bulunmuştur. Toksik belirtiler arasmda ataksi ve azalmrş kas tonusu, ayrrca farelerde tremor ve konvülsiyonlar, köpeklerde midriyazis, mükoz membranlarda kumluk ve taşikardi yer almaktadrr. Solunum durmasmdan kaynaklanan ölümler 24 saat içinde gerçekleşmiştir. Hiyosin-N-butilbromür’ün intravenöz LD50 değerleri farelerde 10-23 mg/kg, srçanlarda 18 mg/kg’drr.

Dört hafta boyunca gerçekleştirilen tekrarlanan oral doz toksisitesi çalrşmalarmda srçanlarda "hiç advers etki gözlenmeyen seviye (HAEGS)" 500 mg/kg’doz seviyesi tolere edilmiştir = 2000 mg/kg dozda, viseral alanm parasempatik ganglionlarr üzerindeki etkiyle hiyosin-N-butilbromür, gastro-intestinal fonksiyonu paralize ederek obstipasyona (barsak pasajmm durmasr) neden olmuştur. 50 srçandan ll’i ölmüştür. Hematoloji ve klinik biyokimya sonuçlan, dozla ilişkili herhangi bir değişikliğe işaret etmemiştir.

26 hafta boyunca srçanlar 200 mg/kg dozu tolere ederken, 250 ve 1000 mg/kg dozlarmda gastro-intestinal fonksiyon baskrlanmrş ve ölüm gerçekleşmiştir.

4haftalrk bir çalrşmada, 1 mg/kg.İrk tekrarlayan intravenöz doz uygulamasr srçanlar tarafmdan iyi tolere edilmiştir. 3 mg/kg dozda, enjeksiyondan hemen sonra konvülsiyonlar ortaya çrkmrştrr. 9 mg/kg doz uygulanan srçanlar, solunum felci nedeniyle ölmüşlerdir.

5 hafta boyunca intravenöz yoldan 2x1 ,2x 3 ve 2x9 mg/kg dozlarryla tedavi edilen köpeklerin hepsinde, doza bağrmlr midriyazis gözlenmiş ve ayrrca 2x9 mg/kg dozunda ataksi, tükürük salgrsmda artrş, kilo kaybr ve grda alrmmda azalma gözlenmiştir. Solüsyonlar lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlayan kas-içi (i.m.) enjeksiyondan sonra 10 mg/kg.İrk doz sistemik olarak iyi tolere edilmiştir, ancak kontrol srçanlarryla karşrlaştrrrldrğmda enjeksiyon bölgesindeki kas lezyonlarmda belirgin artrş gözlenmiştir. 60 ve 120 mg/kg dozlarmda mortalite yüksek bulunmuştur ve lokal hasarlarda doza bağrmlr artrş olmuştur.

Hiyosin-N-butilbromür diyet içinde verilen 200 mg/kg’a kadar oral dozlarda (srçanlarda) Seg.II’de ve gavaj yoluyla 200 mg/kg’a kadar veya subkutan 50 mg/kg’a kadar (NZW-tavşanları) dozlarda embriyotoksik veya teratojenik bulunmamıştır. Oral yolla verilen 200 mg/kg a kadar olan dozlarla fertilite Seg.I’de bozulmamıştır.

Hiyosin-N-butilbromür supozituvar formülasyonu lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Lokal tolerabilite ile ilgili yapılan özel çalışmalarda, 28 gün boyunca 15 mg/kg dozda MOLİT PLUS’ m tekrarlayan kas-içi (i.m.) enjeksiyonlarının uygulaması köpeklerde ve maymunlarda araştırılmıştır. Sadece köpeklerde, enjeksiyon bölgesinde küçük fokal nekrozlar gözlenmiştir MOLİT PLUS, tavşan kulağındaki arterlerde ve venlerde iyi tolere edilmiştir. In vitro koşullarda, % 2’lik MOLİT PLUS enjeksiyon solüsyonu, 0,1 ml insan kanı ile karıştırıldığında herhangi bir hemolitik etki göstermemiştir.

Hiyosin-N-butilbromür, Ames testinde, memeli V79 hücrelerinde in vitro gerçekleştirilen gen mutasyonu incelemesinde (HPRT test) ve insan periferik lenfositlerinde in vitro gerçekleştirilen kromozomal aberasyon testinde herhangi bir mutajenik potansiyel göstermemiştir.

In vivo koşullarda gerçekleştirilen herhangi bir karsinojenite çalışması mevcut değildir. Bununla birlikte, hiyosin-N-butilbromür, sıçanlarda yapılan 26 haftalık 2 ayrı oral uygulama çalışmasında, 1000 mg/kg’a varan dozlarda tümöral potansiyel göstermemiştir.