5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: N06AX2l

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alimim zayıf bir şekilde inhibe ederken histamineıjik, dopaminerjik, kolineıjikve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalininekstraselüler düzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetininağn inhibe edici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarınınpotansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. DuloksetininÖnerilen günde tek dozu olan 60 mg’daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktantedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit dozakut çalışmalarının 3’ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlükdozlardaki etkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastalanndayapılan yedi randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplambeşinde gösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatiksemptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızlanaçısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetinin cevabı ve remisyon oranı istatistikselolarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük biroranda ağır depresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay dahakullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ilekarşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsınönlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p=0.004). 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29 idi.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB’si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekildeuzun semptomsuz bir dönem (p<0.001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120mg/gün dozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevapvermiştir. 52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilenhastaların %14.4’ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33.Tinde depresif belirtilerin(p<0.001) geri döndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg’m etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalardaHAMDI7 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlıhastalarda günde tek doz duloksetin 60 mgTn tolerabilitesi genç yetişkinlerlekarşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan eldeedilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunmasıönerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: Duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5 ’ inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olanyetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğügibi istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranlan daplaseboyla karşılaştırdığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. Duloksetin HAM-Atotal skorunda gelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçlangöstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek dozduloksetin 60 mg - 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0.001)relaps zamanı ile ölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps insidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42’dir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağn tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarındagösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalarçıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-nokta Likert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasındabelirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65’ine karşılık plasebo ile tedavi edilenhastaların %40’ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltmama karşıgelen rakamlar sırasıyla %50 ve %26’dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıpyaşamaması açısından klinik cevap oranlan (ağnda %50 veya daha fazla gelişim) analizedilmiştir. Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47iken plasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinikcevap oranı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30’dur. 60 günlük tedavi süresince ağnda%30 azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg’la akut tedavi alan hastalardaki ağn azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa AğnEnvanteri (BPI) ortalama ağn öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolİzasyonudurumuna bağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_mak_s) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80 (ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçensüreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarım (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerinklinik olarak anlamı yoktur.

Dağılım

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Bivo transformasyon

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5-hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler, İn vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktİftir.CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarakaraştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğubilgisini vermektedir.

Eliminasvon

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. IntravenÖz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir,Oral dozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort. 101 L/sa) arasındadeğişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerensteki örtüşmeye dayanarak cinsiyete bağlıfarmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini haklı çıkarmaz.

Yaş

Değişikliklerin boyutu doz ayarlaması için yeteri kadar haklı çıkarmadığı halde daha genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksekve yan ömrü %25 daha uzun). Genel bir tavsiye olarak yaşlılan tedavi ederken dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Böbrek Yetmezliği

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin C_mak_S ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrekyetmezliği olan hastalann duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalardaduloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yan ömrü 2-3 kat uzun veEAA 3.7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (lohusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonlanplazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündekiduloksetin miktan yaklaşık 7 pg/gün dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydanagelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarakdeğerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda matemal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrussiklusu bozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyetdüzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğutahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinikmaruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidanstakardiyovasküler ve iskelet malformasyonlan gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarınınyüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlardayapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinikmaruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.