Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin ranolazin üzerindeki etkileri:

CYP3A4 ya da P-gp inhibitörleri:

Ranolazin, bir sitokrom CYP3A4 substratıdır. CYP3A4 inhibitörleri, ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırır. Doz ile ilgili potansiyel advers olaylar (mide bulantısı, baş dönmesi gibi) da artan plazma konsantrasyonu ile birlikte artabilir. Ranolazin tedavisi sırasında, günde iki kere 200 mg uygulanan ketokonazol , ranolazinin EAA’sim 3.0 ila

3.9 katına kadar artırır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV proteaz inhibitörleri, klaritromisin, telitromisin, nefazodon) ranolazin ile kombine uygulanması (bkz. bölüm 4.3)

kontrendikedir. Greyfurt suyu da güçlü bir CYP3 A4 inhibitörüdür.

Orta potensli bir CYP3A4 inhibitörü olan diltiazem (günde bir kez 180 mg’dan 360 mg’a kadar), ortalama ranolazin kararlı durum konsantrasyonlarında 1.5 ila 2.4 kat doza bağlı

artışa neden olur. Diltiazem ve diğer orta potensli CYP3A4 inhibitörleri (eritromisin, flukonazol gibi) ile tedavi edilen hastalarda LATIXA’nm dikkatli doz titrasyonu önerilir. LATIXA dozunun düşürülmesi gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Ranolazin P-gp için bir substrattır. P-gp inhibitörleri (siklosporin, verapamil gibi) ranolazinin plazma düzeyini artırır. Verapamil (günde üç kez 120 mg) ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını 2.2 kat artırır. P-gp inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda LATIXA’nm doz titrasyonunda dikkatli olunması önerilir. LATIXA dozunun azaltılması gerekli olabilir (bölüm 4.2 ve 4.4’e bakınız).

CYP3A4 indükleviciler:

Rifampisin (günde bir kez 600 mg), ranolazinin kararlı durum konsantrasyonlarını yaklaşık olarak % 95 oranında azaltır. CYP3A4 indükleyicileri uygulaması süresince (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve sarı kantaron-St. John’s Wort gibi) LATIXA tedavisine başlamaktan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

CYP2D6 inhibitörleri:

Ranolazin, CYP2D6 tarafından kısmen metabolize edilir; bu nedenle bu enzimin inhibitörleri ranolazinin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin, günde bir kez 20 mg’lık dozda, günde iki kez alınan ranolazin 1000 mg’ın kararlı durum plazma konsantrasyonunu ortalama 1.2 kat artırır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Günde iki kez 500 mg’lik doz düzeyinde CYP2D6’nın potent bir inhibitörünün birlikte uygulanması ranolazin EAA’sında yaklaşık %62’lik bir artışa neden olabilir.

Ranolazinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

Ranolazin P-gp’nin orta ila kuvvetli, CYP3A4’ün ise hafif inhibitörüdür, ve P-gp veya CYP3A4 substratlannın plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. P-gp tarafından taşınan ilaçlann doku dağılımı artabilir.

LATIXA, duyarlı CYP3A4 substratlan (örn. simvastatin, lovastatin) ile terapötik aralığı dar olan CYP3A4 substratlannın (örn. siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden, bu ilaçlar için doz ayarlaması yapılması gerekebilir.

Mevcut veriler ranolazinin CYP2D6’nın hafif inhibitörü olduğunu düşündürmektedir. LATİXA 750 mg’ın günde iki kez kullanımı metoprololün plazma konsantrasyonunu 1.8 kat artınr. Bu nedenle metoprolol ya da diğer CYP2D6 substratlarına (örn. propafenon ve flekainid ya da bir dereceye kadar trisiklik antidepresanlar ve antipsikotikler) maruziyet, eşzamanlı LATIXA uygulanması sırasında artabilir ve bu tıbbi ürünlerin dozlarının düşürülmesi gerekebilir.

CYP2B6 inhibisyonu potansiyeli değerlendirilmemiştir. CYP2B6 substratl arıyla (bupropiyon, efavirenz, siklofosfamit gibi) birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir.

Digoksin:

LATIXA ve digoksin birlikte uygulandığında, plazma digoksin konsantrasyonlarında ortalama 1.5 kat artış olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, LATIXA tedavisine başlandıktan ve sonlandırıldıktan sonra digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Simvastatin:

Simvastatin metabolizması ve klerensi büyük oranda CYP3A4’e bağlıdır. Günde iki kez alınan LATIXA 1000 mg, simvastatin lakton ve simvastatin asidinin plazma

konsantrasyonlarını, ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü aktivitesini 1.4 ila 1.6 kat artırır. Rabdomiyoliz simvastatinin yüksek dozlarıyle ilişkilendirilmiş olup, pazarlama sonrası deneyim sırasında LATIXA ve simvastatin kullanan hastalarda rabdomiyoliz olguları gözlenmiştir. Herhangi bir dozda LATIXA alan hastalarda simvastatin günde tek doz 20 mg ile sınırlandırılmalıdır. LATIXA kullanan hastalarda CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer statinler (lovastatin) için de doz sınırlaması yapılması düşünülebilir.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Hastalarda ranolazin uygulamasından sonra bir CYP3A4 substratı olan takrolimusun plazma konsantrasyonunun arttığı gözlenmiştir. LATIXA ile takrolimusun birlikte kullanıldığı durumlarda kandaki

takrolimus seviyelerinin izlenmesi ve takrolimus dozajının buna göre ayarlanması

önerilmektedir. Bu öneri terapötik aralığı dar olan diğer CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, sirolimus, everolimus) için de geçerlidir.

Ranolazin tedavisinin QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanımının farmakodinamik etkileşime neden olabileceğine ve ventriküler aritmilerin olası riskini artırabileceğine dair teorik bir risk mevcuttur. Bu türdeki ilaçlara örnek olarak bazı antihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastine), bazı antiaritmikler (kinidin, dizopiramid, prokainamid gibi), eritromisin ve trisiklik