5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, Oral kan şekerini düşürücü ilaç kombinasyonları

ATC kodu: A10BD10 Etki mekanizması:

KOMBOGLYZE, tip 2 diyabeti olan hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesine yönelik olarak birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik tıbbi ürününkombinasyonudur: bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olan saksagliptin ve biguanidsınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorür.

Saksagliptin

Saksagliptin oldukça güçlü (Ki: 1.3 nM), seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür. Tip 2 diyabeti olan hastalarda, saksagliptin uygulaması 24 saatlik bir süreçboyunca DPP-4 enzim aktivitesinin inhibisyonuna yol açmıştır. Bir oral glukozyüklemesinden sonra, bu DPP-4 inhibisyonu daha yüksek insülin ve C-peptidkonsantrasyonlarına yol açacak şekilde, dolaşımdaki glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) veglukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) gibi aktif inkretin hormon düzeylerinde, 2 ila3 katlık bir artışa; azalmış glukagon konsantrasyonlarına ve artmış glukoza bağımlı betahücresi yanıtına neden olmuştur. Pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımında artış vepankreatik alfa hücrelerinden glukagon salınımında azalma, oral bir glukoz yüklemesininveya bir öğünün ardından gözlenen daha düşük açlık glukoz konsantrasyonları ve azalmışglukoz dalgalanması ile ilişkilendirilmiştir. Saksagliptin tip 2 diyabeti olan hastalarda açlıkglukoz ve postprandiyal glukoz konsantrasyonlarını azaltarak glisemik durumuiyileştirmektedir.

Metformin

Metformin, antihiperglisemik etkileri ile bazal ve postprandiyal plazma glukoz düzeylerini düşüren bir biguanidtir. İnsülin salınımını uyarmaz ve bu nedenle hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin üç mekanizma ile etki gösterir:

- Kaslarda glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltarak,

- İnsülin duyarlılığını orta derecede artırarak, periferik glukoz alımını ve kullanımını artırarak,

- Barsaktan glukoz emilimini geciktirerek.

Metformin, glikojen sentaz üzerine etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcılarının (GLUT-1 ve GLUT-4) taşıma kapasitelerini artırır.İnsanlarda, metforminin glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, lipid metabolizmasıüzerinde olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta süreli veya uzun süreli klinikçalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL kolesterol vetrigliserid düzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Saksagliptinin metformin ile kombinasyonu

Saksagliptin ve metforminin birlikte uygulanması tek başına metformin alındığında yeterli glisemik kontrol sağlanamayan ve tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli glisemik kontrolsağlanamayan tedavi almamış tip 2 diyabeti olan hastalarda araştırılmıştır. Günde bir kezsaksagliptin 5 mg ile tedavi, metformin ile kombinasyonda (ilk veya ek tedavi) plasebo ilekarşılaştırıldığında hemoglobin A1c (HbA1c), açlık plazma glukoz (APG) ve postprandiyalglukozda (PPG) klinik olarak ilişkili ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır.Cinsiyet, yaş, ırk ve başlangıç vücut kütle indeksi (BMI) gibi alt gruplarda A1c’de azalmalargözlenmiştir. Metformin ile kombine olarak saksagliptin verilen tedavi gruplarındaki kilokaybı, tek başına metformin tedavisi alanlarda görülene benzerdir. Saksagliptin ve metforminile tedavi, tek başına metformin tedavisi ile karşılaştırıldığında açlık serum lipidlerindebaşlangıca göre anlamlı değişikliklerle ilişkilendirilmemektedir.

Metformin tedavisine ek olarak saksagliptin

Tek başına metformin ile tedavide yeterli glisemik kontrol (HbA1c %7-10) sağlanamayan hastalarda saksagliptin ile kombinasyonun etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 24haftalık plasebo kontrollü metformin tedavisine ilave tedavi düzenlenmiştir. Plasebo (n=175)ile kıyaslandığında saksagliptin (n=186) HbA1c, APG ve PPG’de anlamlı iyileşmelersağlamıştır. Saksagliptin 5 mg ve metformin tedavisini takiben, HbA1c, PPG ve AKŞ’dekiiyileşmeler 102. haftaya kadar devam etmiştir. Saksagliptin 5 mg artı metformin (n=31)kombinasyonu için HbA1c değişimi, plasebo artı metformin grubu (n=15) ilekarşılaştırıldığında 102. haftada - %0.8’dir.

Metformin tedavisine ek olarak, günde iki kez saksagliptin

Tek başına metformin ile tedavide yeterli glisemik kontrol (HbA1c %7-10) sağlanamayan hastalarda günde iki kez saksagliptin 2.5 mg ile kombinasyonun etkililiğini ve güvenliliğinideğerlendirmek için 12 haftalık plasebo kontrollü metformin tedavisine ilave tedavidüzenlenmiştir. 12 hafta sonra, saksagliptin grubunda (n=74) plasebo grubu (n=86) ilekarşılaştırıldığında HbA1c ortalamasında başlangıca göre daha büyük bir düşüş (sırasıyla -% 0.6’ya karşı - %0.2, - %0.34’lük fark, saksagliptin grubu için ortalama HbA1c başlangıçdüzeyinden %7.9 ve plasebo grubu için %8.0) gözlenmiştir. APG’de daha büyük bir düşüş (13.73 mg/dL’ye karşı -4.22 mg/dL) gözlenmiş; fakat istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır(p=0.12, %95 GA [-21.68; 2.66]).

Metformine eklenen sülfonilüreye kıyasla metformine eklenen saksagliptin Tek başına metformin ile tedavide yeterli glisemik kontrol (HbA1c %6.5-%10) sağlanamayan858 hastada, sülfonilüre (glipizid, 5 mg gerektiğinde 20 mg’a kadar titre edilmiştir; ortalamadoz 15 mg’dır) ile metformin (430 hasta) kombinasyonuna kıyasla saksagliptin 5 mg ilemetformin (428 hasta) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için 52

haftalık bir çalışma yapılmıştır. Her bir tedavi grubunda ortalama metformin dozu yaklaşık 1900 mg’dır. 52 hafta sonra, saksagliptin ve glipizid gruplarında protokole göre analizdeHbA1c’de başlangıca göre ortalama düşüşler benzerdir (%0.7’ye karşı - %0.8, ortalamabaşlangıç HbA1c değeri her iki grup için %7.5’tir). Tedaviye niyet analizi de tutarlı bulgulargöstermiştir. APG’deki düşüş saksagliptin grubunda bir miktar daha azdır ve çalışmanın ilk24 haftasında APG kriterlerine göre etkililik görülmemesi nedeniyle çalışmadan ayrılan dahafazla hasta olmuştur (%3.5’e karşı %1.2). Saksagliptin kullanımı sonrasında hipoglisemigörülen hastaların oranı da anlamlı şekilde daha düşük olup, saksagliptin ile %3 (13 denekte19 olay) olan bu oran glipizid ile %36.3’tür (156 hastada 750 olay). Saksagliptin ile tedaviedilen hastalarda glipizid uygulanan hastalardaki kilo artışına kıyasla başlangıca göre vücutağırlığında anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (-1.1 kg’a karşı +1.1 kg).

Metformine eklenen sitagliptine kıyasla metformine eklenen saksagliptin Tek başına metformin ile tedavide yeterli glisemik kontrol sağlanamayan 801 hastada,sitagliptin 100 mg ile metformin (398 hasta) kombinasyonuna kıyasla saksagliptin 5 mg ilemetformin (403 hasta) kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek için 18haftalık bir çalışma yapılmıştır. 18 hafta sonra, saksagliptin hem protokole göre hem de tamanaliz gruplarında HbA1c’deki başlangıca göre ortalama azalmalar yönünden sitagliptindenfarklı değildir. Primer protokole göre analizde saksagliptin ve sitagliptin için başlangıca göreHbA1c’deki düşüşler sırasıyla - %0.5 (ortalama ve medyan) ve - %0.6’dır (ortalama vemedyan). Onaylayıcı tam analiz grubunda, medyan azalma her iki grup için - %0.5 iken,ortalama azalma saksagliptin ve sitagliptin için sırasıyla - %0.4 ve - %0.6’dır.

İlk tedavi olarak saksagliptinin metformin ile kombinasyonu

Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan ve tedavi almamış hastaların (HbA1c %8-12) tedavisinde ilk kombinasyon tedavisi olarak saksagliptin 5 mg ile metforminin etkililiği vegüvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık bir çalışma düzenlenmiştir. Saksagliptin5 mg’ın metformin ile ilk kombinasyon tedavisi, ilk tedavi olarak tek başına saksagliptin(n=317) ya da tek başına metformin (n=313) ile karşılaştırıldığında HbA1c, APG ve PPG’deanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Değerlendirilen tüm alt gruplarda, başlangıçtan 24. haftayakadar HbA1c’de başlangıç HbA1c değerleri ile tanımlanan azalmalar görülmüş olup,başlangıç HbA1c’si >%10 olan hastalarda daha fazla düşüş görülmüştür (bkz. Tablo 1).Saksagliptin 5 mg’ın metformin ile ilk tedavisini takiben HbA1c, PPG ve APG’dekiiyileşmeler 76. haftaya kadar devam etmiştir. Saksagliptin 5 mg ve metformin (n=177) içinHbA1c değişimi, plasebo ve metformin grubu (n=147) ile karşılaştırıldığında 76. haftada -%0.5’tir.

İnsülin tedavisine ek olarak (metforminli veya metforminsiz) saksagliptin Tek başına insülin (n=141) veya insülinle kombine olarak sabit bir doz metformin alan(n=314), yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda (HbA1c >%7.5 ve <%11), sabit birdoz insülin (ortalama başlangıç: 54.2 ünite) ile kombine olarak alınan saksagliptininetkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmeye yönelik 24 haftalık randomize, çift kör, plasebokontrollü bir çalışmaya toplam 455 tip 2 diyabet hastası katılmıştır. Metforminli veyametforminsiz insüline ek olarak alınan 5 mg saksagliptin, metforminli veya metforminsizinsüline ek olarak alınan plasebo ile karşılaştırıldığında, 24 hafta sonra HbA1c ve PPG’deanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Metformin kullanımı ne olursa olsun (her iki alt grup için -%0.4) insüline ilave olarak 5 mg saksagliptin alan hastalarda plaseboya karşı benzer HbA1cdüşüşleri sağlanmıştır. Metforminli veya metforminsiz insülin grubuna ilave olarak alınanplasebo ile karşılaştırıldığında, insülin grubuna ilave olarak alınan saksagliptinde, başlangıçHbA1c’de iyileşmeler 52. haftaya kadar sürdürülmüştür. 52. haftada, saksagliptin grubu için(n=244) HbA1c değişimi, plasebo (n=124) ile karşılaştırıldığında - %0.4’tür.

Metformin ve sülfonilüre ile saksagliptin ilave kombinasyon tedavisi

Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda (HbA1C >%7 ve <%10), metformin ve sülfonilüre (SU) ile kombine olarak alınan saksagliptinin (günde bir kere 5 mg) etkililiğini vegüvenliliğini değerlendirmeye yönelik 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışmaya toplam 257 tip 2 diyabet hastası katılmıştır. Saksagliptin (n=127), plasebo (n=128)ile karşılaştırıldığında HbA1c ve PPG’de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. 24. haftada,saksagliptin için HbAlc değişimi, plasebo ile karşılaştırıldığında - %0.7’dir.

Tablo 1 Saksagliptin ve metforminin plasebo kontrollü, kombinasyon tedavi çalışmalarında ana etkililik sonuçları

METFORMİN İLE EK/İLK KOMBİNASYON ÇALIŞMALARI

n=randomize edilmiş hastalar

¹ başlangıç değeri için, ayarlanmış başlangıçtan ayarlanmış ortalama değişim (ANCOVA).

² plasebo ile karşılaştırıldığında p<0.0001.

³ metformin tolere edildiğinde 500 mg ila 2000 mg günlük doza üst titre edilmiştir.

⁴ ortalama HBAlc değişimi, saksagliptin 5 mg + metformin ve tek başına metformin grupları arasındaki farktır (p<0.0001).

⁵ ortalama HbAlc değişimi, saksagliptin 5 mg + metformin ve tek başına metformin grupları arasındaki farktır.

⁶ p-değeri=0.0063 (grup karşılaştırmaları arasında a=0.05’te anlamlı)

Metformin

Prospektif randomize UKPDS çalışması (UK Prospektif Diyabet Çalışması), uzun dönem yoğun kan glukozu kontrolünün tip 2 diyabetteki yararını göstermiştir. Tek başına diyetinyetersiz olmasının ardından metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilensonuçların analizi şunları göstermiştir:

- tek başına diyet (43.3 olay/1,000 hasta yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 olay/1,000 hasta yılı), p=0.0034 karşı metformin grubunda tümdiyabete bağlı komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı bir azalma (29.8 olay/1,000 hastay^ılı);

- diyabete bağlı mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 7.5 olay/1,000 hastayılı, tek başına diyet 12.7 olay/1,000 hasta yılı, p=0.017;

- genel mortalite mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 13.5 olay/1,000 hasta yılınakarşı tek başına diyet 20.6 olay/1,000 hasta yılı (p=0.011) ve kombine sülfonilüre ve insülinmonoterapi grupları 18.9 olay/1,000 hasta yılı (p=0.021);

- miyokart infarktüsü mutlak riskinde anlamlı bir azalma: metformin 11 olay/1,000 hasta yılı,tek başına diyet 18 olay/1,000 hasta yılı (p=0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sağlıklı bireylerle yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarından elde edilen bulgular, KOMBOGLYZE kombinasyon tabletlerin ayrı tabletler halinde birlikte uygulanansaksagliptin ve metformin hidroklorürün ilgili dozları ile eşdeğer olduğunu göstermektedir.

Aşağıdaki ifadeler KOMBOGLYZE’nin her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.

Saksagliptin

Saksagliptin ve majör metabolitinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabeti olan hastalarda benzerdir.

Emilim:

Saksagliptin ve majör metabolitinin maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_maks) sırasıyla 2 ve 4 saat içinde ulaşmak suretiyle, saksagliptin açlık durumunda oral uygulamadan sonra hızlıemilim göstermiştir. Saksagliptinin ve majör metabolitinin C_maks ve Eğri Altı Alan (EAA)değerleri saksagliptin dozundaki artışla orantılı olarak artmıştır ve bu orantılı artış 400 mg’akadar devam etmiştir. Sağlıklı deneklere saksagliptin 5 mg’ın tek bir oral dozununuygulamasının ardından, saksagliptin ve majör metaboliti için ortalama plazma EAA değerlerisırasıyla 78 ngsa/mL ve 214 ngsa/mL olarak belirlenmiştir. Bununla ilgili olarak plazmaC_maks değerleri sırasıyla 24 ng/mL ve 47 ng/mL olarak belirlenmiştir. Saksagliptinin C_maks’ı veEAA’sı için denek içi varyasyon katsayısı %12’den düşük bulunmuştur.

Saksagliptinin oral uygulamasından en az 24 saat sonra saksagliptin ile plazma DPP-4 aktivitesinin inhibisyonu, yüksek potens, yüksek afinite ve aktif bölgeye uzun sürenbağlanmasından kaynaklanmaktadır.

Yemeklerle etkileşim

Yemek sağlıklı deneklerde saksagliptin farmakokinetiği üzerine göreceli olarak az miktarda etki göstermiştir. Açlık durumu ile karşılaştırıldığında, yemek (yüksek yağ içerikli bir öğün)ile yapılan uygulama saksagliptin C_maks’ında hiçbir değişime yol açmazken, EAA’da %27oranında bir artışa yol açmıştır. Saksagliptin için C_mak_s’a ulaşma zamanı (t_maks) açlıkdurumuna göre yemek ile yaklaşık 0.5 saat artmıştır. Bu değişimler klinik açıdan anlamlıolarak kabul edilmemiştir.

Dağılım:

İnsan serumunda saksagliptinin ve majör metabolitinin in vitro protein bağlaması ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısıyla, çeşitli hastalık durumlarında (örn., böbrek veya karaciğeryetmezliğinde) gözlenen kan protein düzeylerindeki değişimlerin saksagliptin dağılımınıetkilemesi beklenmemektedir.

Biyotransformasyon:

Saksagliptin biyotransformasyonu öncelikle sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşmektedir. Saksagliptinin majör metaboliti de saksagliptinin yarısı kadar bir gücesahip, seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Saksagliptin ve majör metaboliti için ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t_1/2) değerleri sırasıyla 2.5 ve 3.1 saat ve plazma DPP-4 inhibisyonu için ortalama t_1/2değeri 26.9 saattir.Saksagliptin hem renal hem de hepatik yolaklarla elimine edilmektedir. Tek bir 50 mg’lık¹⁴C-saksagliptin dozunun ardından, dozun %24’ü, %36’sı ve %75’i sırasıyla saksagliptin,majör metabolit ve total radyoaktivite olarak idrarla atılmıştır. Saksagliptinin ortalama renalklerensi (230 mL/dak) bir miktar aktif renal atılımı düşündürecek şekilde beklenen ortalamaglomerüler filtrasyon hızından (120 mL/dak) daha büyük bulunmuştur. Majör metabolit için,renal klerens değerleri beklenen glomerüler filtrasyon hızı ile benzer bulunmuştur. Uygulananradyoaktivitenin toplam %22’si gastrointestinal sistemden emilmeyen tıbbi ürün ve/veyasafraya atılan saksagliptin dozunun fraksiyonunu temsil eden şekilde dışkıda gerikazanılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Saksagliptin ve majör metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozuna bağlı olarak orantısal artar. Tekrarlanan günde tek doz tedavi ile herhangi bir doz düzeyinde nesaksagliptin ne de majör metabolitinin fark edilir birikimi gözlenmiştir. Günde tek doz 2.5 mgila 400 mg doz aralığında saksagliptin ile 14 günlük tedavide saksagliptin ve majörmetabolitinin klerensinin doza ve zamana bağlılığı gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Normal böbrek fonksiyonu olan deneklere karşı çeşitli derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan deneklerde 10 mg’lık saksagliptinin farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla tek doz,açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür. Hafif (>50 ila <80 mL/dak), orta (>30 ila <50 mL/dak)veya ağır (19-30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan deneklerde saksagliptin maruziyetlerinormal böbrek fonksiyonu (>80 ml/dak) olan deneklerde gözlenenden sırasıyla 1.2 , 1.4 ve2.1 kat daha yüksektir ve BMS-510849 maruziyetleri sırasıyla 1.7 , 2.9 ve 4.5 kat dahayüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh A Sınıfı), orta (Child-Pugh B Sınıfı) veya ağır (Child-Pugh C Sınıfı) derecede karaciğer yetmezliği olan deneklerde saksagliptin maruziyetleri sağlıklı deneklerdegözlenenden sırasıyla 1.1, 1.4 ve 1.8 kat daha yüksektir ve BMS-510849 maruziyetlerisırasıyla %22, %7 ve %33 daha düşüktür.

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş):

Yaşlı hastalarda (65-80 yaş) genç hastalara kıyasla (18-40 yaş) saksagliptin EAA’sı yaklaşık %60 daha yüksektir. Bu durum klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir; dolayısıylasadece yaş temel alınarak KOMBOGLYZE için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.75 yaş ve üzeri hastalarda saksagliptin ile deneyim çok sınırlıdır ve bu popülasyon tedaviedilirken dikkatli olunmalıdır.

Metformin

Emilim:

Oral metforminin alımından sonra t_max’a 2.5 saat içinde ulaşılır. Sağlıklı bireylerde metformin 500 mg tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50-60’tır. Oral alınan dozdansonra, dışkıda tespit edilen emilmemiş fraksiyon %20-30’dur.

Oral uygulamanın ardından, metforminin emilimi doyurulabilir ve tam değildir. Önerilen metformin dozlarında ve önerilen doz şeması uygulandığında kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 24-48 saatte erişilir ve genellikle 1 pg/mL’den küçüktür. Kontrollü klinikçalışmalarda, maksimum metformin plazma konsantrasyonları (C_max), maksimum dozlardadahi 4 pg/mL’yi geçmez.

Yemeklerle etkileşim

Yiyecekler metforminin emilimini azaltır ve bir miktar geciktirir. Yiyecekler ile metformin 850 mg doz uygulamasını takiben ilacın plazma doruk konsantasyonunda %40 azalma,EAA’sında %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna erişimde 35 dakika uzamagörülmüştür. Bu düşüşün klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilirdir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Kan doruk konsantrasyonu, plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve yaklaşık olarak aynızamanda görülür. Kırmızı kan hücreleri dağılımın daha çok ikinci kompartmanını oluşturur.Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Metformin idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda metaboliti belirlenmemiştir.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır. Bu durum metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben ilacın terminaleliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarının bozulduğudurumlarda, kreatinin oranına bağlı olarak renal klerens azalır ve bu nedenle eliminasyonyarılanma ömrü uzar. Bu durum metforminin plazma konsantrasyonlarının artmasına nedenolur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı varsayılmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Saksagliptin ile metforminin birlikte uygulanması

Köpekler üzerinde yapılan 3 aylık bir çalışma ve sıçanlar ile tavşanlar üzerinde yapılan embriyonal/fetal gelişim çalışmaları saksagliptin ve metformin kombinasyonu kullanılarakyürütülmüştür.

Organogenez periyodu sırasında gebe sıçanlara ve tavşanlara eşzamanlı uygulanan saksagliptin ve metformin, maksimum önerilen insan dozlarının (ÖİD; 5 mg saksagliptin ve2000 mg metformin) sırasıyla sıçanlarda 100 katı ve 10 katına kadar ve tavşanlarda ÖİD’lerin249 ve 1.1 katı sistemik maruziyet (EAA) oluşturacak dozlarda test edildiğinde, her iki türdede embriyoletal ya da teratojenik etki göstermemiştir. Sıçanlarda minör gelişimsel toksisite,gecikmiş kemikleşme (dalgalı kaburga) insidansında artış ile sınırlıdır; bununla ilişkilimaternal toksisite gebeliğin 13. gününden 18. güne kadar %5-6 ağırlık kaybı ve maternalyemek tüketiminde ilgili azalmalarla sınırlıdır. Tavşanlarda eş zamanlı uygulama pek çokanne hayvanda tolere edilememiş olup ölüme, can çekişmeye veya düşüğe neden olmuştur.Buna karşılık, değerlendirilebilir yavruları ile hayatta kalmış anne hayvanlar arasında,maternal toksisite gebeliğin 21 ila 29. günlerinde vücut ağırlığındaki marjinal düşüşlerlesınırlıdır; bu yavrularda ilişkili gelişimsel toksisite, fetal vücut ağırlığında %7 azalma ve fetalhiyoidde düşük insidanslı gecikmiş kemikleşmeyle sınırlıdır.

Saksagliptin ve metformin kombinasyonu ile köpeklerde 3 aylık bir çalışma yapılmıştır. Saksagliptin ve metformin için sırasıyla ÖİD’nin 68 ve 1.5 katı EAA maruziyetlerindekombinasyon toksisitesi gözlenmemiştir.

Karsinojenez, mutajenez veya fertilite bozukluklarını değerlendirmek için KOMBOGLYZE içeriğindeki ürünlerin kombinasyonu ile herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır.Aşağıdaki verilerde saksagliptin ve metforminin ayrı ayrı araştırıldığı çalışmaların bulgularıesas alınmıştır.

Saksagliptin

Saksagliptin sinomolgus maymunlarında >3 mg/kg/gün dozlarda, ekstremitelerde (kuyruk, parmaklar, skrotum ve/veya burun) geri dönüşümlü deri lezyonlarına (kabuklanma,ülserleşme ve nekroz) neden olmuştur. Günde 5 mg önerilen insan dozunda (ÖİD)saksagliptin ve majör metabolitinin lezyonlar için etki oluşturmayan düzeyi (EOD) sırasıylainsan maruziyetinin 1 ve 2 katıdır.

Deri lezyonlarının klinik ilişkisi bilinmemektedir; fakat maymunlarda gözlenen deri lezyonları ile klinik bağlantı, saksagliptinin insanlar ile yapılan klinik çalışmalarındagözlenmemiştir.

ÖİD’nin 7 katından başlayan maruziyetlerde test edilen tüm türlerde dalakta, lenf düğümünde ve kemik iliğinde herhangi bir advers sekel bırakmaksızın minimal, ilerleyici olmayan lenfoidhiperplaziye ilişkin bağışıklıkla ilgili bulgular tespit edilmiştir.

Saksagliptin ÖİD’de, saksagliptin ve majör metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 4 ve 2 katı yüksek, etkili olmayan dozlarda köpeklerde kanlı/mukuslu dışkı ve enteropati gibigastrointestinal toksisite oluşturmuştur.

Saksagliptin in vitro ve in vivo çalışmalarda geleneksel genotoksisite serisinde genotoksik değildir. Farelerle ve sıçanlarla yapılan iki yıllık karsinojenisite analizlerinde karsinojenikpotansiyel gözlenmemiştir.

Toksisitenin açık belirtilerinin oluştuğu yüksek dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda veya tavşanlarda değerlendirilen hiçbir dozdasaksagliptin teratojenik değildir. Sıçanlarda yüksek dozlarda saksagliptin fetal pelvistekemikleşmede azalmaya (bir gelişme geriliği) ve ÖİD’de saksagliptin ve majör metaboliti içinetki oluşturmayan düzeyi sırasıyla insan maruziyetinin 303 ve 30 katı ile fetal vücutağırlığında azalmaya (maternal toksisite varlığında) sebep olmuştur. Tavşanlardasaksagliptinin etkisi sadece maternal toksik dozlarda (ÖİD’de saksagliptin ve majör metabolitiiçin etki oluşturmayan düzeyi sırasıyla insan maruziyetinin 158 ve 224 katı) minör iskeletdeğişimleri ile sınırlıdır. Sıçanlarda yapılan pre- ve postnatal gelişim çalışmalarındasaksagliptin, ÖİD’de saksagliptin ve majör metaboliti için etki oluşturmayan düzeyi sırasıylainsan maruziyetinin 488 ve 45 katı ile maternal toksik dozlarda yavrularda ağırlık azalmasınasebep olmuştur. Dişilerde ve erkeklerde vücut ağırlıkları üzerindeki etkiler sırasıyla doğumsonrası 92. ve 120. güne kadar not edilmiştir.

Metformin

Metformin için güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilenpreklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortayakoymamaktadır.