Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Günde iki defa birlikte verilen sitagliptin (50 mg) ve metforminin (1000 mg) çoklu dozları, tip II diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlamlı şekilde değiştirmemiştir. Her ne kadar JANUMET ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da JANUMET’in bileşenleri olan sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalar yapılmıştır. JANUMET’in içerdiği metformin etkin maddesine bağlı olarak, akut alkol intoksikasyonunda laktik asidoz riski artar (özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında) (bkz. bölüm 4.4). Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin tüketiminden kaçınılmalıdır. Renal tübüler sekresyonla atılan katyonik ajanlar (örn., simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için yarışarak metforminle etkileşebilir. Yedi sağlıklı normal gönüllüde yürütülen bir çalışma, günde iki kez 400 mg dozuyla uygulanan simetidinin metforminin sistemik maruz kalımını (EAA) %50 ve Cmaks değerini % 81 arttırdığını göstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon ile atılan katyonik ajanlar eş zamanlı kullanılırken, glisemik kontrolün yakından takibi ile önerilen pozoloji dahilinde doz ayarlaması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir. Radyolojik tetkiklerde iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir ve bu durum metformin alan hastalarda laktik asidozla ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, JANUMET testten önce veya test sırasında kesilmeli, JANUMET’e tekrar başlamadan önce en az 48 saat beklenmeli ve böbrek fonksiyonunun tekrar değerlendirilip normal olduğu saptanmış olmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Kullanım önlemleri gerektiren kombinasyon Glukokortikoidler (sistemik ve lokal olarak verilen), beta-2-agonistler ve diüretikler intrinsik hiperglisemik etkiye sahiptir. Hasta bu konuda bilgilendirilmeli ve özellikle de bu tip tıbbi ürünlerle tedaviye başlarken kan glukozu takibi sıklaştırılmalıdır. Gerekirse, antihiperglisemik tıbbi ürünün dozu diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve bu tedavi kesilirken ayarlanmalıdır. ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerekirse, antihiperglisemik tıbbi ürünün dozu diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve bu tedavi kesilirken ayarlanmalıdır. Diğer ilaçların sitagliptin üzerine etkileri Aşağıdaki veriler sitagliptinin birlikte kullanılan tedavilerde klinik olarak anlamlı etkileşimlerinin düşük olduğunu göstermektedir: Siklosporin: P-glikoproteinin etkili bir probe inhibitörü olan, oral yoldan tek doz 600 mg siklosporinin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birlikte alınması ile sitagliptinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık %29 ve %68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir. In vitro çalışmalar CYP2C8’in etkisiyle CYP3A4’ün sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olduğunu göstermiştir. Renal fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük rol oynamaktadır. Ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olanlarda potent CYP3A4 inhibitörlerinin (ör: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerinin renal yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir. In vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) substratı olduğunu göstermiştir. Klinik olarak anlamlı etkileşim riskinin düşük olmasına rağmen, OAT3 aracılığıyla taşınan sitagliptin probenesid tarafından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir. Sitagliptinin diğer ilaçlar üzerine etkileri In vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin; metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır. CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyonik taşıcıların (OKT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğu in vivo çalışmalar ile gösterilmiştir. Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerine etkisi azdır ve in vivo olarak p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabilir. Digoksin: Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerine etkisi düşüktür. Günde 100 mg sitagliptin ile 0.25 mg digoksin 10 gün boyunca beraber kullanıldığında, digoksinin plazma eğri altında kalan alanda (EAA) %11 ve ortalama doruk ilaç konsantrasyonunda (Cmaks) %18 artış saptanmıştır. Digoksin için özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak sitagliptin ve digoksin eş zamanlı kullanıldığında digoksin toksisitesi riski altında olan hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Metforminin diğer ilaçlarla birlikte kullanımı Bazı ilaçlar hiperglisemi oluşturmaya daha yatkın olduğundan, glisemik kontrol kaybına neden olabilirler. Bu ilaçlar tiyazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiyazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanal blokörü ilaçlar ve izoniyaziddir. Bu tür ilaçlar JANUMET alan hastaya uygulandığında, yeterli glisemik kontrolün devam edebilmesi için hasta kontrol altında bulundurulmalıdır. Sağlıklı gönüllülerde metformin ve propranolol ve metformin ve ibuprofenin tek doz etkileşim çalışmasında birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Metforminin plazma proteinlerine bağlanması göz ardı edilebilecek derecede düşük olduğundan yüksek derecede plazma proteinlerine bağlanan salisilat, sülfonamid, kloramfenikol ve probenesid gibi ilaçlarla etkileşme ihtimali, yaygın olarak serum proteinlerine bağlanan sülfonilüre gibi ilaçlarla karşılaştırıldığında daha düşüktür. Furosemid Sağlıklı gönüllülerde yapılan tekli doz metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışmasında her iki bileşiğinde farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulanmadan etkilendiği kanıtlanmıştır. Furosemid, metforminin plazma ve kan Cmaks’ını %22 artırmış ve kan EAA’sını %15 artırmıştır. Metforminin renal klerensinde belirgin bir değişiklik meydana gelmemiştir. Metforminle birlikte uygulandığında furosemidin Cmaks ve EAA’sı tek başına uygulamaya göre ardışık olarak %31 ve %12 daha düşük bulunmuştur. Terminal yarılanma ömrü %32 azalmış ve furosemidin renal klerensinde belirgin bir değişiklik meydana gelmemiştir. Metformin ve furosemidin kronik olarak birlikte uygulanmasıyla ilgili etkileşim çalışması yapılmamıştır. Nifedipin Sağlıklı gönüllülerde yapılan tekli doz metformin-nifedipin ilaç etkileşim çalışmasında metforminin nifedipinle birlikte uygulanmasında plazma metformin Cmaks ve EAA’sı ardışık olarak %20 ve %9 artmış ve idrarla atılan miktarı da artırmıştır. Tmaks ve yarılanma ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin metforminin emilimini artırdığı görülmektedir. Metforminin nifedipin üzerinde minimal bir etkisi vardır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.