5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıkları için adrenerjikler ve diğer ilaçlar ATC-Kodu: R03 AK07.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

INNOVAIR beklometazon dipropiyonat ve formoterol içermektedir; bunların farklı etki mekanizmaları vardır ve astım alevlenmelerini azaltmak bakımından aditif (sineıjist) etki gösterirler. Bu iki maddenin etki mekanizması aşağıda incelenmiştir.

Beklometazon dipropiyonat

İnhalasyon yolu ile önerilen dozlarda verilen beklometazon dipropiyonat’m akciğerlerde glukortikoidlere bağlı antiinflamatuvar etkisi vardır ve bu etki astım belirtileri ve alevlenmelerinde azalma sağlamakla birlikte sistemik uygulanan kortikosteroidlere nazaran daha az advers etkiye neden olur.

Formoterol

Formoterol selektif bir beta2-adrenerjik agonisttir ve reversibl solunum yolu obstrüksiyonu olan hastalarda bronş düz kaslarının gevşemesini sağlar. Bronş genişletici etkiler hızla, inhalasyondan 1-3 dakika sonra etkisini gösterir ve tek bir dozun etki süresi 12 saattir.

Astım

Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda beklometazon dipropiyonat’a formoterol eklenmesi astım belirtilerini ve akciğer fonksiyonunu iyileştirmiş ve alevlenmeleri azaltmıştır. INNOVAIR’in akciğer fonksiyonu üzerindeki etkilerinin incelendiği 24 haftalık bir çalışmada, INNOVAIR en az farklı inhalerle verilen beklometazon dipropiyonat ve formoterol ile eşdeğer etki göstermiş ve tedavi etkinliği tek başına beklometazon dipropiyonat’tan daha fazla olmuştur.

HFA bÖDİ (Basınçlı ölçülü doz inhaler) halinde günde 200 mikrogram BDP/ 12 mikrogram Formoterol veya 400 mikrogram BDP/ 24 mikrogram formoterol halinde verilen INNOVAIR genel olarak iyi tolere edilmiştir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Orta-Ağır KOAH hastalığı olan hastalarda gerçekleştirilen 48 haftalık çalışmada, akciğer fonksiyonu ve alevlenme sıklığı (oral kortikosteroid ve/veya antibiyotik alımmım gerektiren semptomlarda devamlı kötüleşme, acil servise başvuru ya da hospitalizasyon olarak tanımlanmaktadır) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Çalışmaya girişte hastaların ortalama FEVı değerleri normal beklenen değerin %42-43’üdür.

Günde iki kez uygulanan INNOVAIR 100/6 mikrogram’ın sabah doz öncesi FEVı’i iyileştirmede budesonid/formoterol sabit kombinasyonu (günde iki kez 400/12 mikrogram) ile karşılaştırılabilir ve tek başına formoterolden (günde iki kez 12 mikrogram) üstün olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sabit kombinasyon ilacı INNOVAIR’in sistemik etkileri, içeriğindeki aktif maddeler olan beklometazon dipropiyonat (BDP) ve formoterol’ün sistemik etkileri ile klinik çalışmada karşılaştırdım ştir.

BDP için, ana aktif metabolit olan beklometazon- 17- monopropiyonat (B-17-MP) AUC’si ve maksimum plazma konsantrasyonu sabit kombinasyon uygulandıktan sonra daha düşük olmuştur, fakat emilim hızı tek başına uygulanan beklometazon’a göre daha hızlıdır.

Formoterol için maksimum plazma konsantrasyonu sabit veya serbest kombinasyon uygulamalarından sonra benzer bulunmuştur ve INNOVAIR ile sistemik etki, serbest kombinasyona göre biraz daha yüksek bulunmuştur.

BDP ve formoterol arasında farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşim gözlemlenmemiştir.

Beklometazon dipropiyonat (BDP)

BDP esteraz enzimleriyle hidrolize edilerek aktif metaboliti beklometazon- 17-monopropiyonata (B-17-MP) dönüşen zayıf glukokortikoid reseptör bağlanma afinitesi bulunan bir ön-ilaçtır.

Emilim

İnhale edilen BDP akciğerlerden hızla emilir; emilimden önce BDP büyük oranda aktif metaboliti B-17-MP’ye dönüşür. B-17 MP’nin sistemik biyoyararlılığı yutulan dozun akciğer (%36) ve yutulan dozun gastrointestinal emilimi ile ortaya çıkar. Yutulan BDP’ın biyoyararlanımı ihmal edilebilir düzeydedir, ancak, sistemik dolaşım öncesinde B-17-MP’ye dönüşüm emilimin %41’inin B-17-MP olarak gerçekleşmesini sağlar. Yutulan dozun artışı ile birlikte sistemik etkide yaklaşık olarak lineer bir artış vardır. İnhalasyon sonrasındaki mutlak biyoyararlanım değişmemiş BDP ve B-17-MP için sırası ile nominal dozun %2 ve %62’si kadar olmuştur.

Dağılım

İntravenöz dozdan sonra, BDP ve B-17-MP dağılımı yüksek plazma klerensi ile karakterizedir (sırasıyla 150 ve 120 L/saat) ve sabit durumda BDP için dağılım hacmi az (20L) B-17-MP için doku dağılımı daha fazladır (424L).

Plazma proteinine bağlanma orta derecede yüksektir.

Biyotransformasyon

BDP sistemik dolaşımda çoğu dokuda bulunan esteraz enzimleri aracılığı ile metabolize olur ve sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Metabolizmanın ana ürünü aktif metabolittir (B-17-MP). Beki om etazon-21-monopropiy onat (B-21-MP) ve beklometazon (BOH) gibi minör metabolitler de oluşur fakat bunlar sistemik maruziyete çok az katkıda bulunur.

Eliminasyon

Dışkı yoluyla atılım başlıca polar metabolitler olarak BDP atıhmının temel yoludur. BDP ve metabolitlerinin böbrek yolu ile atılımı ihmal edilebilir düzeydedir. Terminal yarılanma ömrü BDP ve B-17-MP için sırasıyla 0.5 saat ve 2.7 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

BDP bağırsak sıvısında, serum, akciğerler ve karaciğerde bulunan esteraz enzimleri ile çok hızlı metabolize olarak, daha polar ürünler olan B-21-MP, B-17-MP ve BOH haline dönüştüğü için karaciğer yetersizliğinin BDP farmakokinetik ve güvenlilik profilini değiştirmesi beklenmemektedir.

Böbrek yetersizliği olan hastalarda BDP farmakokinetiği araştırılmamıştır. BDP veya metabolitlerine idrarda rastlanmadığı için, böbrek yetersizliği olan hastalarda sistemik maruziyette artış gözlemlenmemiştir.

Formoterol

Emilim

İnhalasyondan sonra formoterol hem akciğerden hem de gastrointestinal yoldan emilmektedir. Yutulan inhale doz fraksiyonu, kullanılan inhaler türüne ve inhalasyon tekniğine bağlıdır: MDI ile %90 gibi yüksek bir oran olabilir, bu nedenle oral uygulama ile ilişkili veriler inhalasyon yolu için de geçerlidir.

Oral formoterol dozunun en az %65’i gastrointestinal sistemden emilir, ancak daha sonra %70’i sistemik dolaşım öncesi metabolize olur. Değişmemiş ilaç zirve plazma konsantrasyonuna oral uygulamadan 0.5 saat-1 saat sonra ulaşır.

Dağılım

FormoteroTün plazma proteinlerine bağlanma oranı %61-64’tür ve %34’ü albümine bağlanır. Terapötik dozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığında bağlanmada doygunluk gerçekleşmez.

Oral uygulamadan sonra saptanan eliminasyon yanlanma ömrü 2-3 saattir. Formoterol emilimi 12-97 mikrogram inhale formoterol fumarat aralığı boyunca lineerdir.

Biyotransformasyon

Formoterol yaygm biçimde metabolize olur ve öne çıkan metabolik yol fenolik hidroksil grubundaki doğrudan konjugasyondur. Glukoronid asit konjugatı inaktiftir. İkinci majör yol fenolik 2’-hidroksil grubunda O-dimetilasyon ve bunu izleyen konjugasyondur. Sitokrom P-450 izoenzimleri CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, formoterol O-dimetilasyonuna katılırlar. Karaciğer, primer metabolizma bölgesi olarak görülmektedir. Formoterol terapötik geçerli konsantrasyonlarda CYP-450 enzimlerini inhibe etmez.

Eliminasyon

Bir DPFdan tek inhalasyon sonrasında formoteroFün idrardan kümülatif atılımı 12-96 pg doz aralığında lineer artış göstermiştir. Sırası ile ortalama, %8 ve %25 oranındaki doz değişmeden ve total formoterol olarak atılmıştır.

12 sağlıklı olguda tek bir 120 pg doz inhalasy onunu takiben ölçülen plazma konsantrasyonlarına dayanılarak, ortalama terminal eliminasyon yanlanma ömrünün 10 saat olduğu belirlenmiştir. (R,R) ve (S, S) enantiomeri eri idrarda atılan değişmemiş ilacın sırasıyla yaklaşık %40 ve %60’ını temsil etmektedir. İki enantiomerin oranı araştırılan doz aralığında sabit kalmıştır ve yinelenen dozlardan sonra bir enantiomerin diğerine nispetle daha fazla biriktiğine ilişkin kanıt bulunamamıştır.

Oral uygulamadan sonra (40-80 pg) dozun %6-%10’a varan oranı sağlıklı olgularda idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunmuştur ve %8’e varan oranı ise glukuronid olarak bulunmuştur. Oral formoterol dozunun toplam %67’si idrarla (başlıca metabolitleri şeklinde) ve kalanı dışkı ile atılır. FormoteroFün renal klirensi 150 ml/dakikadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/böbrek yetersizliği: FormoteroFün farmakokinetiği karaciğer ve böbrek yetersizliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kombinasyon halinde veya tek başına verilen beklometazon dipropiyonat (BDP) ve formoterol ile yapılan hayvan deneylerinde gözlenen toksisite, abartılmış farmakolojik aktivite ile ilişkili etkilerdir. Bu etkiler başlıca köpeklerde BDP’nin bağışıklığı baskılayıcı etkileri ve formoteroFün bilinen kardiyovasküler etkileri ile ilişkilidir. Toksisite’de artış veya beklenmedik bulgular gözlemlenmemiştir

Karsinoj eni te. mutai eni te:

Karsinojenite:INNOVAIR ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. Ancak, tekil bileşenler ile ilgili bildirilen veriler insanlarda karsinojenite için herhangi bir potansiyel risk göstermez.

Mutajenite: kombinasyon ile hiçbir mutajenisite potansiyeli kanıtı yoktur.

Üreme üzerine toksisitesi: Sıçanlardaki üreme çalışmaları (0.2, 2.0 ve 20 mg/kg/gün) ile doza bağımlı etkiler gözlemlenmiştir.

Erkek doğurganlığında hiç etki görülmezken dişi hayvanlarda fetal gelişme üzerindeki NOAEL 2 mg/kg/gündür. Daha yüksek dozlarda (20 mg/kg/gün), INNOVAIR doğumda güçlüğe neden olmuş ve maternal (implantasyon oranında azalma, plasenta ağırlığında azalma) ve fetal toksisite (kemikleşme bozukluklan, kiloda azalma) bulgulanna neden olmuştur.

Kortikosteroidlerin gebe hayvanlara yüksek dozda uygulanmasının yank damak ve rahim içi büyüme geriliği gibi fetal gelişme anomalilerine neden olduğu bilinmektedir. Beta-2-sempatomimetik ajanlann tokolitik etkileri doğumu etkileyebilir.