5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ATC kodu: C09AA10

Trandolapril kapsül, bir karboksil grubuna sahip olan ama sülfhidril grubu içermeyen bir non-peptid ADE inhibitörü olan, ön ilaç trandolapril içerir. Trandolapril hızla absorbe edilir ve ardından potent, uzun-etkili metaboliti olan trandolaprilata non-spesifik biçimde hidrolize olur.

Trandolapril ADE’ye sıkıca ve satüre edilebilir bir şekilde bağlanır.

ADE, anjiyotensin I’in vazokonstriktif etkili anjiyotensin II’ye dönüşümünü sağlayan ve bradikinin inaktif parçalarına ayrılması reaksiyonunu katalize eden bir peptidildipeptidaz enzimidir.

Trandolapril uygulaması anjiyotensin II, aldosteron ve atriyal natriüretik faktör konsantrasyonunun azalmasına, plazmadaki renin aktivitesinin ve anjiyotensin I konsantrasyonunun artmasına neden olur. Böylece, kan hacmi ve kan basıncının ayarlanmasında önemli rol oynayan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini düzenleyerek yararlı bir antihipertansif etki gösterir.

Olağan terapötik dozlarda trandolapril uygulaması hipertansif hastalarda hem ayakta hem de yatar pozisyondaki kan basıncında belirgin bir düşüşe neden olur. Bir saatin sonunda belirginleşen antihipertansif etki, 8 ile 12. saatler arasında doruk değerine ulaşarak en az 24 saat devam eder. Sirkadyan kan basıncı ritminde değişiklik görülmez.

Trandolaprilin indüklediği periferik direnç düşüşü sırasında, sıvı ve sodyum retansiyonu veya taşikardi oluşmamaktadır.

Uzun süreli tedavide, ilacın kan basıncı düşürücü etkisi devamlıdır; tolerans gelişimi yoktur. Tedavi kesildikten sonra rebound hipertansiyon etkisi ortaya çıkmaz.

Trandolaprilin bir diüretikle veya kalsiyum antagonistiyle kombinasyonu, ilacın kan basıncı düşürücü etkisini kuvvetlendirir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Trandolapril oral uygulamadan sonra çok hızlı absorbe edilir. Trandolaprilin doruk plazma konsantrasyonu alımdan yaklaşık 1 saat sonra gözlemlenir. Trandolaprilin mutlak biyoyararlanımı %10 civarındadır.

Trandolapril spesifik bir ADE inhibitörü olan, aktif diasit metaboliti trandolaprilata hidrolize olur. Trandolaprilatın doruk plazma konsantrasyonlarına alımdan dört ila on saat sonra ulaşılır. Trandolapril dozunu takip eden trandolaprilatın mutlak biyoyararlılığı % 70 oranındadır. Gıda alımı trandolaprilatın Cmax (Maksimum Plazma Konsantrasyonu) ve AUC (Eğri Altında Kalan Alan) değerlerini etkilemez.

Dağılım:

Plazmada trandolaprilatın konsantrasyondan bağımsız olarak %80’den fazlası proteine bağlanır. Trandolaprilin dağılım hacmi yaklaşık 18 litredir. Bağlanan trandolaprilat, konsantrasyona bağlı olarak 1000 ng/ml’de %65 ile 0.1 ng/ml’de %94 arasında değişmektedir. Artan konsantrasyon ile bağlanma satüre olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı gönüllülerde trandolapril bir saatten daha kısa bir yarı ömür ile plazmadan uzaklaşır. Gerek sağlıklı gönüllüler, gerekse genç veya yetişkin hipertansif hastalarda tekrarlı trandolapril uygulamasında, kararlı duruma ulaşılması yaklaşık 4 gün sürer. Kararlı durumda trandolaprilatın etkin yarı ömrü 16 ile 24 saat arasındadır ve uygulanan ilacın küçük bir kısmı muhtemelen, plazma ve doku ADE’sine bağlanmayı temsil etmektedir.

Atılım:

Radyoaktif işaretli ilacın oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin %33’ü idrarda, %66’sı ise feçeste bulunmuştur. Uygulanan trandolapril dozunun yaklaşık %10 ile 15’i trandolaprilat olarak idrardan atılır. İhmal edilebilir miktarda trandolapril ise (<%0.5) idrarla değişmeden atılmaktadır.

Yaklaşık 2 mg intravenöz doz uygulaması sonucu, trandolaprilin total plazma klirensi saatte 52 litre, trandolaprilatın ise saatte 7 litredir.

Trandolaprilatın renal klirensi, doza bağlı olarak, saatte 1-4 litre arasında değişmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Trandolaprilatın renal klirensi, kreatinin klirensiyle orantılıdır. Kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan hastaların ve hemodiyaliz hastalarının, trandolapril ve trandolaprilat plazma konsantrasyonları normal hastalardan iki kat fazla, renal klirensleri ise %85 oranında azdır. Renal problemleri olan hastalara doz ayarlaması yapılması tavsiye edilmektedir.

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlı doz uygulaması ardından da, ortalama dört günde kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır ve böbrek yetmezliğinin şiddeti bu süreyi etkilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Oral uygulama sonucu hafif ve orta şiddetli alkolik siroz hastalarının trandolapril plazma konsantrasyonu normal hastalardan 9 kat, trandolaprilat plazma konsantrasyonu ise 2 kat daha fazladır. Ancak ADE aktivitesinin inhibisyonu etkilenmez. Karaciğer yetersizliği bulunan hastalara düşük doz uygulaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda trandolapril farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Geriyatrik popülasyon ve cinsiyet:

Trandolapril farmakokinetiği her iki cinsten yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) araştırılmıştır. Yaşlı hipertansif hastalarda, trandolaprilin plazma konsantrasyonu artarken, trandolaprilat plazma konsantrasyonunun ve ADE aktivitesi inhibisyonunun

genç hastalarla aynı olduğu tespit edilmiştir. Trandolapril ve trandolaprilat farmakokinetiği ile ADE aktivitesinin inhibisyonu kadın ve erkek yaşlı hipertansif hastalarda benzerdir.

Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral alımdan sonra Gopten DL50, erkek ve dişi farelerde sırasıyla 4875 mg/kg ve 3990 mg/kg iken, köpeklerde 2000 mg/kg’dır. İntraperitoneal uygulamadan sonra, DL50 sıçanlarda 1285 mg/kg ve farelerde 1435 mg/kg’dır. 1000 mg/kg trandolapril dozu erkek ve dişi köpeklerde ölüme neden olmamıştır. Klinik olarak anlamlı bulgular yoktur.

Kronik toksisite

Sıçanlarda (78 haftaya kadar) ve köpeklerde (52 haftaya kadar) yapılan kronik toksisite çalışmalarında anemi ve renal etkiler gözlemlenmiştir. Söz konusu bulgular sıçanlarda köpeklerden daha belirgindir. Gastrointestinal lezyonlar da gözlemlenmiştir. Histopatolojik incelemede, sıçanlarda glomerülonefroz ve köpeklerde kortikal tübül dilatasyonu gibi renal olaylar saptanmıştır.

Kronik toksisiteye ilişkin klinik çalışmalar (18 ay süreyle günde 0.25 - 1.5 ve 9 mg/kg doz verilen sıçanlarda ; 12 ay süreyle günde 0.25 - 2.5 ve 25 mg/kg doz verilen köpeklerde) Gopten’in dönüştürücü enzim inhibitörlerinin farmakodinamik spesifik etkisine ilişkin kimyasal-klinik parametrelerdeki bazı değişimler dışında anlamlı toksik etkileri olmadığını göstermiştir.

Tümörojenisite ve mutajenik _potansiyel

Karsinojenisite çalışmalarında farelerde (18 ay süreyle 1, 5 ve 25 mg/kg dozlarında) ve sıçanlarda (2 yıl süreyle 0.25, 2 ve 8 mg/kg dozlarında) trandolaprilin tümörojenik bir etkisine ilişkin kanıtlar bulunmamıştır. Farklı cinsten hayvanlarda (fareler, sıçanlar, tavşanlar ve maymunlar) yapılan karsinogenez, mutajenisite ve teratogenez çalışmalarında negatif sonuçlar elde edilmiştir.

Her iki türde kilo kaybı ve sıçanlarda besin ve su tüketimi üzerindeki etkiler gibi yan etkilerine ilave olarak, trandolapril farelerde orta ve yüksek dozlardan sonra renal lezyonlara yol açmıştır.

Trandolapril ile yapılan kapsamlı mutajenisite çalışmaları negatif sonuçlar vermiştir. Üreme toksisitesi

Bir sıçan çalışmasında: Sıçanlarda bir teratoj eni site, peri/post-natal ve fertilite çalışması yapılmıştır. Embriyotoksik doz annelerdeki toksik dozdan açıkça daha aşağıdadır. İlaç verilen annelerin yavrularında günde 10 mg/kg ve üzeri dozlarda renal pelvik dilatasyon insidansları yüksektir ancak bu değişim yavruların normal gelişmesini etkilememiştir. İlaveten, kafatası kemikleri, vertebralar ve sternumun inkomplet kemikleşme insidansı, ilaç verilen hayvanların F1 jenerasyonunda kontrol grubuna göre daha yüksektir.

Tavşan çalışmalarında: Anneler ve embriyolarda çok düşük dozların toksik olduğu bulunmuştur (abortus oranında artış). İki batında doğan dört yavru da 0.8 mg/kg/gün doz düzeyinde kafatası kemiklerinde malformasyon görülmüştür.

Cynomolgus maymunlarında: Trandolapril abortus oranını arttırmıştır; ancak küçük örneklem boyutu nedeniyle primatlarda olası bir teratojenik potansiyele ilişkin bir sonuç önermesi çıkarılamaz.

İmmünotoksikoloji

Trandolaprilin antijenik potansiyeli uygun fare ve kobay test sistemlerinde araştırılmıştır. Trandolapril uygulanması testlerin hiçbirinde sensitizasyona neden olmamıştır.

Spesifik testlerde Gopten’in neden olduğu bir immüno-toksik etki görülmemiştir.