İstenmeyen etkiler

GILENYA kullanan (0.5 veya 1.25 mg doz) toplamda 1703 hasta tekrarlayan-düzelen tip (relapsing-remitting) multipl sklerozu olan hastalarla yapılan iki Faz III çalışmadaki güvenlilik popülasyonunu oluşturmuştur (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikleri). Çalışma No 1 (FREEDOMS) fingolimod ile tedavi edilen 854 multipl sklerozlu hastada (plasebo: 418) yapılan 2 yıllık plasebo kontrollü klinik çalışma olarak tasarlanmıştır. Bu çalışmada önerilen terapötik doz 0.5 mg için en ciddi advers olaylar (ADR’ler) tedavinin başlatılması ile enfeksiyonlar, maküler ödem ve geçici atriyo-ventriküler bloklar olmuştur. 0.5 mg dozda en sık görülen ADR’ler (insidans >% 10) baş ağrısı, grip, diyare, sırt ağrısı, karaciğer enzimi artışları ve öksürük olmuştur. GILENYA 0.5 mg için tedaviye ara verilmesine yol açan % 1’den yüksek bir insidansta en sık rapor edilen advers olay serum transaminaz artışı olmuştur. (% 3.8).

Çalışma No 2’deki (TRANSFORMS) (fingolimod ile tedavi olan multipl sklerozlu 849 hastada karşılaştırma ajanı olarak interferon beta-1a kullanan 1 yıllık kontrollü bir çalışma) ADR’ler çalışma süresindeki farklılıklar dikkate alınarak genellikle Çalışma 1’e benzer olmuştur.

ADR’ler MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmeyen (eldeki veriler ile bilinemeyen). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre derecelendirilir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Influenza virüsü enfeksiyonları

Yaygın: Bronşit, sinüzit, gastroenterit, Herpes viral enfeksiyonlar*, Tinea enfeksiyonları Yaygın olmayan: Pnömoni*
Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni, lenfopeni

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Depresyon

Yaygın olmayan: Depresyonda olma hali

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, parestezi, migren

Göz bozuklukları

Yaygın: Göz ağrısı, bulanık görüş Yaygın olmayan: Maküler ödem**

Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Bradikardi, atrioventriküler blok

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Hipertansiyon

Solunum sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Diyare

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Egzama, saç dökülmesi, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Sırt ağrısı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Asteni Araştırmalar

Çok yaygın: Alanin transaminaz (ALT) artışı

Yaygın: Gama-glutamil transferaz (GGT) artışı, hepatik enzim artışı, vücut ağırlığında azalma, kan trigliseritleri artışı, karaciğer fonksiyonu testi anomalisi

Yaygın olmayan: Nötrofil sayısında azalma

* GILENYA ile olası ilişki

** Çalışma 1’de (Study D2301 (FREEDOMS)) 0.5 mg’da bildirilmemiş; ancak diğer çalışmalarda bu dozda vakalar bildirilmiştir. Sıklık kategorisi Çalışma 2’de (Study D2302 (TRANSFORMS) 0.5 mg’daki insidansı temel almaktadır.

Enfeksiyonlar:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında 0.5 mg dozdaki genel enfeksiyon (% 72) ve ciddi enfeksiyon oranı (% 2) plaseboya benzer bulunmuştur. Ancak alt solunum yolu enfeksiyonları, bronşit ve pnömoni GILENYA ile tedavi edilen hastalarda daha yaygın bulunmuştur.

1.25 mg dozda ölümcül olan iki ciddi yaygın herpes enfeksiyonu meydana gelmiştir; asiklovir tedavisinin başlatılması bir hafta geciken bir hastada bir herpes ensefalit vakası ve multipl skleroz atağı için eşzamanlı yüksek dozda steroid tedavi gören daha önce varisella geçirmemiş bir hastada primer yaygın varisella zoster vakası.

Maküler Ödem:

Klinik çalışmalarda maküler ödem 0.5 mg’lık önerilen GILENYA dozu ile tedavi edilen hastaların % 0.4’ünde ve 1.25 mg’lık daha yüksek dozla tedavi edilen hastaların % 1.1’inde meydana gelmiştir.

Multipl skleroz klinik çalışmalarında vakaların çoğunluğu tedavinin ilk 3-4 ayı içinde meydana gelmiştir. Bazı hastalarda bulanık görme veya azalmış görme keskinliği gelişmiş olmakla birlikte diğerleri asemptomatik olup, bu hastalara rutin oftalmolojik muayenede tanı konmuştur. Maküler ödem genellikle ilacın bırakılmasından sonra spontan olarak iyileşmiş veya düzelmiştir. Tekrar uygulamadan sonraki nüks riski değerlendirilmemiştir.

Maküler ödem insidansı üveit öyküsü olan multipl sklerozlu hastalarda artmıştır (üveit öyküsü yokluğunda yaklaşık % 0.6’ya karşı üveit öyküsü varlığında % 17).

GILENYA diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarında araştırılmamıştır. Diabetes mellituslu hastaların dahil edildiği böbrek nakli klinik çalışmalarında GILENYA 2.5 mg ve 5 mg ile tedavi maküler ödem insidansında 2 katlık bir artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle diabetes mellituslu multipl skleroz hastalarının maküler ödem için daha yüksek bir risk taşıması beklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri).

Bradiaritmi:

GILENYA tedavisinin başlatılması kalp hızında geçici bir azalma ile sonuçlanmakta olup, ayrıca atriyo-ventriküler ileti gecikmeleri ile de ilişkili olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarları ve önlemleri).

Multipl skleroz klinik çalışmalarında ilk dozdan sonra kalp hızındaki ortalama maksimum azalma, GILENYA 0.5 mg için ortalama kalp hızında dakikada 8 atışlık azalmalarla doz ertesi 4-5. saatte görülmüştür. GILENYA 0.5 mg kullanan hastalarda dakikada 40 atış altındaki kalp hızları nadiren gözlenmiştir. Kalp hızı kronik doz uygulamasının 1 ayı içinde başlangıca dönmüştür. Bradikardi genellikle asemptomatiktir ancak bazı hastalar baş dönmesi, yorgunluk ve/veya çarpıntıyı içeren, tedavi başlatıldıktan sonraki ilk 24 saat içinde düzelen hafif ila orta şiddette semptomlar yaşamıştır.

Multipl skleroz klinik programında ilacın başlanmasını takiben GILENYA 0.5 mg kullanan hastaların % 4.7’sinde, intramüsküler interferon beta-1a kullanan hastaların % 2.8’inde ve plasebo kullanan hastaların % 1.5’inde birinci derece atriyo-ventriküler blok (elektrokardiyogramda uzamış PR aralığı) tespit edilmiştir. GILENYA 0.5 mg kullanan hastaların % 0.5’inden azında ikinci derece atriyo-ventriküler blok tespit edilmiştir. İleti anomalileri tipik olarak geçici, asemptomatik olup, tedavinin 24 saati içinde düzelmiştir. Çoğu hastada tıbbi girişim gerekmemişse de, 0.5 mg doz kullanan bir hasta asemptomatik ikinci derece atriyo-ventriküler blok için izoprenalin kullanmıştır.

1.25 mg’lık ilk GILENYA dozu uygulandıktan üç saat sonra üçüncü derece atriyo-ventriküler bloka ilişkin geçici bir vaka meydana gelmiş olup, 30 saniye sürmüştür. Hasta kendiliğinden düzelmiştir.

Kan basıncı:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında GILENYA 0.5 mg tedavinin başlatılmasından yaklaşık 2 ay sonra sistolik basınçta yaklaşık 2 mmHg ve diyastolik basınçta yaklaşık 1 mmHg’lik ortalama artışla ilişkili bulunmuştur. Bu artış devam eden tedavi ile kalıcı olmuştur. GILENYA 0.5 mg kullanan hastaların % 6.1’inde ve plasebo kullanan hastaların % 3.8’inde hipertansiyon rapor edilmiştir.

Karaciğer transaminazları:

Multipl skleroz klinik çalışmalarında GILENYA 0.5 mg ile tedavi edilen hastaların % 8 ve % 2’si serum hepatik transaminaz düzeylerinde sırasıyla >3x ULN ve >5x ULN’lik asemptomatik artışlar yaşamıştır. Bazı hastalarda tekrar maruziyet durumunda karaciğer transaminazlarında artışlar nüksetmiş olup, bu durum fingolimodla ilişkiyi desteklemektedir. Artışların çoğunluğu 3-4 ay içinde meydana gelmiştir. Serum transaminaz düzeyleri GILENYA’nın bırakılmasından sonra yaklaşık 2 ay içinde normale dönmüştür. >5x ULN’lik karaciğer transaminaz artışları yaşayan ve GILENYA tedavisine devam eden az sayıda hastada (GILENYA 1.25 mg’da 10 hasta; GILENYA 0.5 mg’da 2 hasta) artışlar yaklaşık 5 ay içinde normale dönmüştür.

Sinir sistemi bozuklukları:

Daha yüksek dozlarda (1.25 veya 5.0 mg) fingolimod ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen sinir sistemini içeren nadir olaylar iskemik ve hemorajik inmeler ve posteri or geri dönüşümlü ensefalopati sendromunu içerir. Akut yaygın ensefalomiyelit (ADEM) benzeri olaylar gibi nörolojik atipik bozukluklar bildirilmiştir.

Vasküler olaylar:

Yüksek dozlarda (1.25 veya 5.0 mg) GILENYA ile tedavi edilen hastalarda nadir vasküler olay vakaları iskemik ve hemorajik inme, periferik arteryel oklusiv hastalık ve posterior reversibl ensefalopati sendromunu içermektedir.

Respiratuvar sistem:

GILENYA tedavisi ile, karbonmonoksit için difüzyon kapasitesi (DLCO) ve zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değerlerinde 1. Ayda başlayan ve sonrasında stabil olan minör doza bağımlı azalmalar görülmüştür. 24. Ayda, öngörülen FEV1 yüzdesinde başlangıç değerlerine göre meydana gelen azalma fingolimod için % 3.1 ve plasebo için % 2.0 olup, bu farklılık tedavi bırakıldıktan sonra düzelmiştir. 24. Ayda DLCO azalmaları fingolimod 0.5 mg için % 3.8 ve plasebo için % 2.7’dir.

Lenfomalar: