İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar

112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2396 hastaya, bir statin ile birlikte 11.308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilen istenmeyen olayların genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdi, İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimib ve plasebo için benzerdi.

Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında:

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2396) plaseboya (n=1159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=l 1.308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n=9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir:

Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000)

Ezetimib tek başına uygulandığında:

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: ALT ve/veya AST yükselmesi; kan CPK düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı; anormal karaciğer fonksiyon testi.

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Karın ağrısı, ishal, karında şişkinlik

Yaygın olmayan: Hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalığı, bulantı

Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas spazmları, boyun ağrısı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın olmayan: İştah azalması

■

Vasküler bozukluklar:

Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, ağn

Ezetimib ve bir statin birlikte uygulandığında:

Araştırmalar:

Yaygın: ALT ve/veya AST yükselmesi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Parestezi

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtİker

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın: Kas ağrısı

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, uzuvlarda ağn

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın olmayan: Bitkinlik, periferik ödem

Ezetimib ve fenofıbrat birlikte uygulandığında:

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, karışık hiperlİpidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta ezetimib ve fenofıbrat ile aldıkları tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta ezetimib ve fenofıbratla aldıkları tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece ezetimib almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi gurupları arasındaki sık görülmeyen durumları karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlanndaki klinik olarak önemli (normalin 3 katından fazla, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA) fenofıbrat monoterapisi ve ezetimib ile birlikte fenofıbrat tedavisinde %4.5 (1.9, 8.8) ve %2.7 (1.2, 5.4)’tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofıbrat monoterapisi için ve ezetimib ile birlikte fenofıbrat için sırasıyla %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0)’dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pedivatrik 00-17 yaş arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili adolesan (10-17 yaş arası) hastalarda (n=248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST’de (normalin 3 katı ve fazlası, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastaların %3’ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastaların %2’sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK’de (normalin 10 katı ve fazlası) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0’dı. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.

Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonları karşılaştırılacak şekilde tasarlanmamıştır. Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında serum transaminazlanndaki (ALT ve/veya AST >X3 ULN) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı ezetimib (%0.5) ile plasebo (%0.3) arasında benzerdir. Birlikte uygulama çalışmalarında statinle birlikte ezetimib uygulanan hastalarda insidans %1.3 iken sadece statinle tedavi edilen hastalarda insidans %0.4’tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesiyle veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir.

Klinik çalışmalarda CPK>10 X ULN tek başına ezetimib uygulanan 1674 hastanın 4’ünde (%0.2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın l’inde (%0.1) ve ezetimib ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın l’inde (%0.1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastanın 4’ünde (%0.4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalnız statin) ile

karşılaştırıldığında e: (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası de Aşağıdaki istenmeye etkiler rastgele rapc edil ememektedir.

Kan ve lenf sistemi I Sinir sistemi hastalıl Solunum, göğüs ve i Gastrointestinal boz Deri ve deri altı dok Kas, iskelet ve bağ d Genel bozukluklar v Bağışıklık sistemi I duyarlılık

Hepato-biliyer hasta Psikiyatrik has taliki

Klinik çalışmalarda £ veya günde 40 mg uygulanması genel ezetimibin tekli oral gözlenmemiştir.

Ezetimib ile çok az s; ile İlişkili olmamıştı semptomatik ve deste]

Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, karışık hiperlipidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta ezetimib ve fenofıbrat ile aldıkları tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta ezetimib ve fenofıbratla aldıkları tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece ezetimib almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi gurupları arasındaki sık görülmeyen durum lan karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlarındaki klinik olarak önemli (normalin 3 katından fazla, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA) fenofıbrat monoterapisi ve ezetimib ile birlikte fenofibrat tedavisinde %4.5 (1.9, 8.8) ve %2.7 (1.2, 5.4)’tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofibrat monoterapisi için ve ezetimib İle birlikte fenofibrat için sırasıyla %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0)’dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pediyatrik (10-17 yaş arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili adolesan (10-17 yaş arası) hastalarda (n=248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST’de (normalin 3 katı ve fazlası, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastaların %3’ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastaların %2’sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK’de (normalin 10 katı ve fazlası) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0’dı. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.

Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonları karşılaştırılacak şekilde tasarlanmamıştır. Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında serum transaminazlarındaki (ALT ve/veya AST >X3 ULN) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı ezetimib (%0.5) ile plasebo (%0.3) arasında benzerdir. Birlikte uygulama çalışmalarında statinle birlikte ezetimib uygulanan hastalarda insidans %1.3 iken sadece statinle tedavi edilen hastalarda insidans %0.4’tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesiyle veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir.

Klinik çalışmalarda CPK>10 X ULN tek başına ezetimib uygulanan 1674 hastanın 4’ünde (%0.2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın l’inde (%0.1) ve ezetimib ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın l’inde (%0.1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastanın 4’ünde (%0.4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalnız statin) ile karşılaştırıldığında ezetimib ile ilişkili miyopati ve rabdomiyolizde artış gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir. Bu istenmeyen etkiler rastgele raporlardan elde edildiği için gerçek sıklıkları bilinmemekte ve tahmin edilememektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Trombositopenİ
Sinir sistemi hastalıkları: Baş dönmesi, parestezi
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları: Dispne
Gastrointestinal bozukluklar: Pankreatit, kabızlık.
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eritema multiforme

Kas, iskelet ve bağ dokusu hastalıkları: Miyalji, miyopati/ rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4).
Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar: Asteni

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Döküntü, ürtiker, anaflaksi ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık

Hepato-biliyer hastalıklar: Hepatİt, kolelitiyazis, kolesistit
Psikiyatrik hastalıkları: Depresyon