5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5. L Fa r m a k o d i n a m ik özellikler

Farmakotcrapötik grup: Antineoplastik ajaniar/podofiloloksin türevleri.

ATCkodu: LOICBOL

Etoposid varı sentetik, Iipofilik bir pod o filo toksin türevidir. Etoposid antineoplastik ve sitotoksik ajan olarak etkimektedir. Topoizomeraz II (DNA acıcı enzim) enzimini etkiler ve böylece topoizomeraz etkisinin terminal fazında DNA sentezini inhibe eder. Bu da tek ve çift DNA zincirinin kırılması ile sonuçlanır. Etkinliği, serbest radikaillerin hücre içi bağlanması ve topoizomeraz 11 enzimi ile etkileşme yoluyla DNA zincirinde tekli ve çiftli kırıkların indüklenmesine dayanır. Hiicre ölümü etoposid konsantrasyonuna ve uygulama zamanına bağımlıdır. Etoposidin etkisi hücre dönemine özgüdür ve en fazla hücreyi S ve erken (O dönemlerinde durdurur. Dinlenme halindeki hücrelerde sitotoksik etkisi sadece yüksek konsantrasyonlarda görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Etoposidin farmakokinetik özellikleri belirgin bireysel değişkenlik gösterir.

Emilim:

Farmasötik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır.

Dağılım:

Hızlı dağılım gösterir. Ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vücut ağırlığının %32’si kadardır. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 18-29 E ya da 7-17 L/nr aralığına düşer. Etoposid BOS ma zayıf bir şekilde geçer. BOS ve intraserebral tümörlerde saptanabilmesine rağmen, buralardaki konsantrasyonları ekstraserebral tümörlerdekinden ve plazmadakinden daha düşüktür. Etoposid konsantrasyonlan normal akciğerde, akciğer metastazlarmdakinden daha yüksektir ve primer tümörlerdekine ve normal miyometrium dokusundakine benzerdir.

İnsan serumunda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%94). İn vitro C14 işaretli etoposidin insan serum proteinlerine bağlanması üzerine diğer terapötik ilaçların etkisini belirleme çalışmasında, in vivo ulaşılan konsantrasyonlarda sadece fenilbutazon, sodyum salisilat, salisilik asid ve aspirin proteine bağlı etoposid ile yer değiştirmiştir.

Etoposidin bağlanma oranı, normal gönüllülerde ve kanser hastalarında serum albümin konsantrasyonu ile doğrudan ilişkilidir. Diğer bir deyişle, veriler, serum albümin konsantrasyonu ile serbest etoposid fraksiyonu arasında belirgin bir ters ilişki olduğunu göstermektedir.

Erişkin \ e> a çocuklarda eloposidin başlıca üriner metaboliti lak ton halkasının açılmasıyla oluşan 4-hidroksi asil mciaboi ilidir |4’-demetilepipodoniik as i l - 9-(4.6 ~ 0 ~ (R )-e li 1 i d e n - b-14 -giııkopiranosid}]. Ayrıca insan plazmasında Irans izomeri olarak da bulunur.

İnsanda, alınan dozun %5-22‘si glukronid ve/veya siilkai konjugatlan olarak idrarla atılmakladır. Buna ek olarak uygun katekol oluşturmak için dimetoksifenol halkasının 0-demetilasyonu CYP450 3A4 izoenzim yolağı ile meydana gelir. İntravenöz infüzyondan sonra Cmaks ve HAA değerleri aynı bireyde ve bireyler arasında belirgin değişiklikler gösterir.

Eliminasyon:

Etoposidin plazmadan temizlenmesi bi-eksponansiyei kinetik gösterir ve iki kompartmanh modele uyar. IV uygulama ile etoposidin dağılımı en iyi 1,5 saatlik dağılım yarılanma ömrü ve 4 ila 11 saat arasında bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile bilazik bir işlemdir. Toplam vücut klerensi değerleri 33-48 ml/dak ya da 16 ila 36 ml/dak/m" arasındadır. Terminal yarılanma ömrü ve total vücut klerensi 100-600 mg/nEdik doz aralığının üzerinde doza bağımlı değildir. Aynı doz aralığında plazma konsantrasyonun zamana göre Eğri Altındaki Alanı (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyon değerleri dozla lineer olarak artar. Etoposid 4-5 gün süreyle günlük 100 mg/m" uygulamadan sonra plazmada birikme yapmaz.

İntravenöz 3H-etoposid uygulamasından sonra (70-290 mg/m2) idrarla atılan radyoaktivite, alman dozun %42-67’si ve dışkı ile atılan radyoaktivite %0-l6‘sı arasındadır. İntravenöz dozun yaklaşık %45’i ve bunun 2/34i değişmeden 72 saatte idrarla atılmaktadır.

9

Etoposidin ortalama renal klerensi 7 ila 10 ml/dak/m veya 80 ila 600 mg/m dik bir doz aralığında toplam vücut klerensinin yaklaşık %35’idir. Dolayısıyla etoposid hem böbreklerle, hem de metabolize olma ve safra ile atılma gibi böbrek dışı yollarla vücuttan temizlenmektedir. Safra ile atılımın, etoposid eliminasyonunda çok düşük bir yol olduğu görülmektedir. İntravenöz dozun sadece %6’sı veya daha azı etoposid olarak safrada bulunmaktadır. Etoposidin böbrek dışı klerensinin büyük kısmından metabolizma sorumludur.

Erişkinlerde toplam etoposidin vücut klerensi kreatin klerensi, serum albümin konsantrasyonu ve böbrek dışı klerens ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücut klerensi, artmış EAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur. Sisplatin tedavisi, azalmış total vücut klerensi ile bağlantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas:

Değişik yaş grupları arasında farmakokinetik parametrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasında farmakokinetik parametrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Çocuklarda plazma albümin düzeyleri ile etoposidin renal klerensi arasında ters ilişki vardır. Yükselmiş serum SGPT düzeyleri azalmış total ilaç vücut klerensi ile ilişkilidir. Önceden sisplatin kullanımı çocuklarda etoposidin total viicul klerensinde bir azalma ile sonuçlanır.

Çocuklarda yaklaşık olarak alınan dozun %50‘si 24 saat içinde etoposid olarak idrarla atılmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücut klerensi, artmış BAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mufajenisife:

Etoposid, memeli hücrelerinde mutajenik ve genotoksiktir. Etoposidin mutajenik olduğunu gösteren, gen ve kromozom düzeyinde mu t asv onlara yol açtığına dair pozitif in vitro ve in vivo testler mevcuttur. Etoposid embriyonik murin hücrelerinde ve insan hematopoietik hücrelerinde kromozom sayısında ve yapısında anomalilere, Çin bamslerlerinin över hücrelerinde, fare lösemi hücrelerinde zincirde kırılmalarla, DNA hasarlarına ve DNA-protein çapraz bağlarına, ayrıca Çin hamsteri över hücrelerinde doza bağlı olarak kromatid çiftleri değişiminde artışa neden olmuştur.

öreme toksisitesi (teratojenisite):

Etoposid sıçanlarda, klinikte kullanılana karşı gelen dozlarda teratoj en etkilidir. Vücut yüzeyine göre önerilen klinik dozun % 1 ila 3’ünde farelerde ve sıçanlarda teratojeııik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. SPF sıçanlarına gestasyonun 6-15, günlerinde, 0.4, 1.2 ve 3.6 mg/kg intravenöz etoposid uygulanmasıyla, doza bağlı maternal toksisite, embriyotoksisıte (prenetal mortalite, fetal resorpsiyonlar, düşük fetus ağırlığı) ve teratojenisite (majör iskelet anormallikleri, eksensefali, ensefalosel ve anoftalmi) bildirilmiştir; 0.13 mg/kg1 lık doz gecikmiş kemikleşmede bir artışa neden olmuştur. Swiss-Albino farelere gestasyonun 6., 7. veya 8. gününde 1, 1.5 veya 2 mg/kg intraperitoneal uygulama ile de doza bağlı embriyotoksisite (intrauterin fetus ölümü, düşük fetüs ağırlığı) ve teratojenisite (kranial anomaliler, majör iskelet anomalileri) bildirilmiştir.

Kcırsinojenisite:

Etoposidin kar s i noj eni sitesini gösteren hayvan çalışmaları henüz yapılmamıştır. Ancak, DNA hasarı yapıcı etkisi ve mutajenisite potansiyeline dayanarak, etoposid insanlarda potansiyel olarak karsinojenik kabul edilmelidir.