İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti EBETAXEL tedavisi alan, över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii,M. avium intracellulare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu, Pneumocystis carinii enfeksiyonu, Mycobacterium avium kompleks enfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni

Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma

Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafılaktik şok, anafılaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler
Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi,

atriyoventriküler blok ve taşikardi

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fıbrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinüs bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofılebit Bilinmiyor: Şok, fılebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fıbröz, interstisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özofajit, mukozal enflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fıbroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Yaygın olmayan: Bel ağrısı Bilinmiyor: Ekstremi tel erde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda

sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan EBETAXEL ile (135 veya 175 mg/m2 dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanım yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: EBETAXEL’in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların % 61’inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm3’ün altına düşmüştür; %7’sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastaların %14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığı EBETAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan EBETAXEL alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1’inde EBETAXEL’in kesilme sebebi olmuştur. EBETAXEL tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler EBETAXEL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara EBETAXEL’den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı EBETAXEL dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minör aşırı duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya EBETAXEL tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların %12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3’ünde infüzyonun ilk 3 saati içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3’ünde ve bütün kürlerin %1’inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinüs bradikardi, sinüs taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. EBETAXEL tedavisi süresince hastaların <%l’inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve EBETAXEL tedavisi süresince sürekli elektrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

EBETAXEL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan EBETAXEL uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya EBETAXEL ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom
Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

Seyrek: Anafılaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafılaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi,

AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofılebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fıbrosisi, pulmoner embolizm Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fıbroz, radyasyon recall

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler) Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme

Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak EBETAXEL alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan EBETAXEL alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/sikiofosfamid’ den sonra EBETAXEL alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak EBETAXEL ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin: över kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde EBETAXEL’i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlannın, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla EBETAXEL’i takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür. CA139-209 ve CA139-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, EBETAXEL ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m2 dozda EBETAXEL ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan EBETAXEL’e kıyasla EBETAXEL’in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (EBETAXEL ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, Herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar EBETAXEL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan EBETAXEL tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

EBETAXEL ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda EBETAXEL ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. EBETAXEL tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.