Uyarılar

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalar, doksorubisin ile tedaviye başlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyonlar) iyileşmişolmalıdır.

Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda (ideal vücut ağırlığının %130’ undan fazla) azalmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama Şekli).

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini erken (akut) veya geç (gecikmiş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir.

Erken Dönem(Akut) Olaylar: Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sinüs taşikardisinden ve/veya EKG’ de spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibianormalliklerinden oluşmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıra prematüreventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardi, bradikardi dahil taşiaritmiler debildirilmiştir. Bu etkiler, genellikle gecikmiş kardiyotoksisite gelişiminin habercisi değildir vegenellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez.

Geç Dönem (Gecikmiş )Olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ay içerisindegelişmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydan birkaç yıla kadar birsüre içinde geliştiği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmiş kardiyomiyopati, sol ventrikülerejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne, pulmoner ödem, bağımlı ödem,kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plevral efüzyon ve galop ritmi gibi konjestifkalp yetmezliğinin (KKY) bulgu ve semptomları ile seyreder. Perikardit / miyokardit gibi sub-akut etkiler de bildirilmiştir. Yaşamı tehdit edici KKY, antrasiklin ile oluşankardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın doz sınırlayıcı kümülatif toksisitesinigöstermektedir.

Kardiyak fonksiyon, hastalardadoksorubisin iletedaviye başlamadan önce

değerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF’i düzenli olarak izleyerek azaltılabilir vebozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin tedavisinin derhal durdurulmasınıgerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF’in değerlendirilmesi) tekrarlanan değerlendirmesiiçin uygun kantitatif yöntem, multi-gated radyonüklid anjiyografıyi(MUGA) veyaekokardiyografıyi (ECHO) kapsar. Özellikle artan kardiyotoksisiteye dair risk faktörleribulunan hastalarda, başlangıçta EKG ve MUGA taraması veya ECHO ile bir başlangıçkardiyak değerlendirme önerilir. Özellikle antrasiklinin daha yüksek ve kümülatif dozuLVEF’nin MUGA veya ECHO aracılığıyla tekrarlı değerlendirilmesi koşuluylauygulanmalıdır. Takip süresince, değerlendirme için kullanılan teknik aynı olmalıdır.

300 mg/m² kümülatif dozunda %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen KKY geliştirme olasılığı, 450-550 mg/m² toplam kümülatif dozuna kadar yavaşça artış gösterir. Bu nedenle,KKYgeliştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m² azami kümülatif dozunaşılmaması önerilmektedir.

Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif veya pasif kardiyovasküler hastalığı, mediastinal / perikardiyal alana uygulanan daha önceki veya eşzamanlı radyoterapiyi, dahaönceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmış olmasını ve kardiyakkontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (örneğin, trastuzumab) eşzamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahil antrasiklinler, hastanın kardiyakfonksiyonu yakından izlenmediği takdirde diğer kardiyotoksik ajanlarla birlikteuygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarılanma ömrü olan diğer kardiyotoksikajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alan hastalarda, kar diyotoksi site gelişmeriski belirgin olarak artmıştır. Trastuzumabın yanlanma ömrü, yaklaşık 28-38 gün olduğurapor edilmiştir. Dolaşımda 27 haftaya kadar kalabilir. Bu nedenle hekimlerin mümkünsetrastuzumab tedavisini sonlandırdıktan 27 hafta sonrasına kadar antrasiklin tedavisindenkaçınması gereklidir. Bu süre bitmeden antrasiklinlerin kullanılması durumunda, kardiyakfonksiyonun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk faktörleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiyotoksisite, kardiyakrisk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda da oluşabilir.

Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını takiben gecikmiş kardiyotoksisite gelişmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlardaki risk erkeklerden daha fazla olabilir.Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takip önerilir.

Doksorubisinin ve diğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik Toksisite

Doksorubisin miyelosüpresyon oluşturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) sayımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile tedavinin her siklusundan önce ve her siklussırasında değerlendirilmelidir. Doza bağımlı, geri dönüşlü lökopeni ve/veya granülositopeni(nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesinin en belirgin klinik tablosudur ve bu ilacınen yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve nötropeni, genel olarak ilaçuygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye düşmektedir; olgularınçoğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofıl sayımları normale dönmektedir.Trombositopeni ve anemi de oluşabilir. Şiddetli miyelosupresyonun klinik sonuçlan arasında,ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur.

İkincil Lösemi

Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösemik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA’da hasar oluşturan antineoplastikajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalar daha önceden sitotoksik ilaçlarla ağırbir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır.Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasında değişebilir.

Gastrointestinal

Doksorubisin emetojeniktir. Genellikle ilacın uygulanmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve eğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozal ülserasyonlarakadar ilerleyebilir. Çoğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncü haftasında iyileşir.

Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardışık gün boyunca tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, kolon ülserasyonu veya nekrozunarastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonların ortaya çıkması nedeniyle ölümlesonuçlanabilir.

Karsinogenez. Mutagenez ve Doğurganlığın Bozulması

Doksorubisinin, in vitro ve in vivo testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavinin sonlandırılmasındansonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normalseviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonragerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğum kontrolü yöntemlerinikullanmalıdır.

Heyatik fonksiyonlar

Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobiliyer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini değerlendirilmelidir. Yükselmiş bilirubindeğerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensi yavaşlayabilir. Buhastalarda daha düşük dozlar önerilmektedir (bkz. bölüm4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).Ağır hepatik bozukluğu bulunan hastalar, doksorubisin kullanmamalıdır (bkz. bölüm4.3Kontrendikasy onl ar).

Pişer

Doksorubisin, diğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyalize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendiği ve 6-merkaptopurin hepatotoksisitesinde artışolduğu bildirilmiştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de (miyokardiyum, mukoza, derive karaciğer) bildirilmiştir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar(bazı durumlarda ölümcül) bildirilmiştir.

Enjeksiyon Bölşesindeki Etkileri

Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya aynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir

Ekstravazasyon

İntravenöz enjeksiyon snasında doksorubisinin ekstravazasyonu lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisin’in intravenözuygulanması esnasında ekstravazasyona ilişkin semptom ve bulgular görüldüğü takdirdeinfüzyon derhal durdurulmalıdır.

Tümör-Lizis Sendromu

Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklenen hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyi indükleyebilir. Kanürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedavi sonrasındadeğerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve hiperürisemiyi önlemek üzereallopurinol ile profılaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını asgariyeindirebilir.

Aşılamalar

Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi zayıflamış olan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir.Doksorubisin alan hastalarda canlı bir aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktiveedilmiş aşılar uygulanabilir, ancak bu gibi aşılara verilen yanıt azalabilir.

Pişer Uyşulama Şekillerine ilişkin İlave Uyarılar ve Önlemler:

İntravesikal yol: Doksorubisinin intravesikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane huzursuzluğu, mesane duvarının nekrozugibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir. Kateterizasyondan kaynaklanan problemlere(örn. Masiv intravesikal tümörlerden kaynaklanan üretral obstrüksiyon) son derece dikkatedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Doksorubisinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri belirtilmemiştir.

yaygın: Ateş, asteni, üşüme.

Bilinmiyor: Halsizlik.

Araştırmalar

Çok yaygın: EKG anormallikleri.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)