5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri (dekslansoprazol), Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar (domperidon)

ATC Kodu: A02BC (dekslansoprazol), A03FA03 (domperidon)

Dekslansoprazol

Dekslansoprazol bir proton pompası inhibitörüdür ve gastrik paryetal hücrelerde (H+, K+)-ATPaz pompasının spesifik inhibisyonu ile gastrik asit sekresyonunu baskılar. Spesifik olarak proton pompasına etki ederek asit oluşumunun son aşamasını bloke eder.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen çoklu doz çapraz kol çalışmasında 5 gün boyunca günde bir kez 60 mg dekslansoprazol (n=20) veya 30 mg lansoprazol (n=23) uygulamasının 24 saatlik intragastrik pH üzerine etkileri değerlendirilmiştir. Dekslansoprazol 60 mg ile ortalama intragastrik pH 4,55 ve intragastrik pH’nın >4 olduğu süre (saat) yüzdesi %71 (17 saat) olarak bulunmuş; lansoprazol 30 mg ile ortalama intragastrik pH 4,13, intragastrik pH’nın >4 olduğu süre (saat) yüzdesi %60 (14 saat) olarak bulunmuştur.

Serum gastrin konsantrasyonları yaklaşık 3460 hastada 8 hafta ve 1023 hastada 6-12 aya

kadar dekslansoprazol kullanımı sonrasında değerlendirilmiştir. Açlık gastrin

konsantrasyonları tedavi öncesindeki değerlere göre artış göstermiştir. Altı aydan daha uzun

12

süre tedavi gören hastalarda ortalama serum gastrin seviyeleri tedavinin ilk 3 ayında artmış, ve tedavi süresince stabil kalmıştır. Ortalama serum gastrin seviyeleri tedavi kesiminden 1 ay sonra tedaviden önceki değerlerine dönmüştür.

On iki ay boyunca dekslansoprazol 30 mg, 60 mg ve 90 mg ile tedavi edilen 653 hastanın gastrik biyopsi örneklerinde enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmemiştir.

Lansoprazol 150 mg/kg/gün dozu alan ratlarda, enterokromafın hücre benzeri proliferasyonu takiben belirgin hipergastrinemi, gözlenmiştir ve özellikle dişi ratlarda karsinoid tümörler oluşmuştur.

Dekslansoprazolün QT/QTc aralığını uzamaya neden olma potansiyeli sağlıklı yetişkin gönüllülerde değerlendirilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 90 mg veya 300 mg dekslansoprazol kardiyak repolarizasyonunu geciktirmemiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, pozitif kontrolde (moksifloksasin) maksimum ve zaman ortalamalı QT/QTc aralığının istatistiki olarak anlamlı ölçüde daha uzun olduğu gözlenmiştir.

Domperidon

Domperidon, anti-emetik özellikleri bulunan bir dopamin antagonistidir. Domperidon kan-beyin engelini kolaylıkla geçemez. Domperidon kullananlarda, özellikle yetişkinlerde ekstrapiramidal advers olaylar çok nadir görülmekle birlikte domperidon hipofızden prolaktin salgılanmasını artırmaktadır. Domperidonun anti-emetik etkisi, kan-beyin bariyerinin dışındaki postrema alanında yer alan kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörlerinin antagonizması ve periferik (gastrokinetik) etkilerinin kombinasyonundan kaynaklanıyor olabilir. Beyinde bulunan düşük konsantrasyonlarının yanı sıra hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar domperidonun dopamin reseptörleri üzerinde ağırlıklı olarak periferik bir etki yarattığını göstermektedir.

İnsanlar üzerinde yapılan çalışmalar oral domperidonun özafagus alt ucunda özofageal basıncı artırdığını, antroduodenal motiliteyi iyileştirdiğini ve gastrik boşaltımı hızlandırdığını göstermiştir. İlacın gastrik sekresyon üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar

Dekslansoprazol

Eroziv özofajit iyileşmesi:

İki çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, randomize, 8 haftalık bir çalışma endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajiti olan hastalarda yürütülmüştür. Hastalık şiddeti Los Angeles

13

Derecelendirme Sistemi’ne göre yapılmıştır. Hastalar dekslansoprazol 60 mg/gün, dekslansoprazol 90 mg/gün veya lansoprazol 30 mg/gün almak üzere randomize edilmişlerdir. Yaş aralığı 18-90 olan, %54 erkek olmak üzere toplamda 4092 hasta katılmıştır. Los Angeles Sınıflandırmasına göre hastalann %71’nde hafif dereceli eroziv özofajit (Derece A ve B) ve %29’nda orta şiddetli eroziv özofajit (Derece C ve D) mevcuttur.

4 ve 8 haftalık tedavi sonrasında eroziv özofajit iyileşme oranlana tabloda verilmiştir.

Tablo: Eroziv Özofajit İyileşme Oranlarıa : Tüm Derecelerde

GA: Güven aralığı

aHam verilere göre değerlendirilmiştir, erozif özofajit iyileşmeleri endoskopik olarak raporlanmayan ve tedaviyi erken sonlandıran hastalar iyileşmiş olarak kabul edilmemiştir. bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar cPrimer etkinlik sonlanım noktası dLansoprazole non-inferiyorite göstermiş

Dekslansoprazol 90 mg çalışılmış, ancak dekslansoprazol 60 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması:

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışmada hastalar eroziv özofajit çalışmasını başarı ile tamamlamışlar ve endoskopik olarak doğrulanmış eroziv özofajit iyileşmesi gözlenmiştir. Eroziv özofajit iyileşmesinin korunması ve semptomlann kaybolması

6 aylık periyotta dekslansoprazol 30 mg/gün veya dekslansoprazol 60 mg/gün kullanımının plasebo ile karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Yaşları 18-85 arasında olan, %52’si kadın olmak üzere toplam 445 hasta katılmıştır. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

Tablo: 6 ayda Eroziv özofajit iyileşmesinin korunma oranı a

a Ham verilere göre değerlendirilmiştir, relapsları endoskopik olarak raporlanmayan ve

tedaviyi erken sonlandıran hastalarda relapsın görüleceği düşünülmüştür. bEn az bir başlangıç endoskopisi olan hastalar c Plaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık

Dekslansoprazol 60 mg çalışılmış ve ancak dekslansoprazol 30 mg etkinliğinin üstünde bir yarar sağlamamıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 6 aylık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir.

Non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı semptomları:

Çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, 4 haftalık randomize bir çalışma, semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı tanısı alan hastalarda yürütülmüştür. Mide yanması primer semptom olarak tanımlanan ve 6 ay veya daha uzun süredir mide yanması olan ve haftada en az 4 gün boyunca mide yanması olan hastalar randomize edilmiştir ve endoskopi ile doğrulanmış özofajiyal erozyon göstermemişlerdir. Ayrıca, asitle ilişkili semptomlan olmayan hastalar bu dahil edilme kriterleri kullanılarak hariç tutulmayabilmiştir. Hastalar dekslansoprazol 30 mg/gün, dekslansoprazol 60 mg/gün veya plasebo almak üzere gruplandırılmıştır. Yaşları 18-86 arasında olan, %71’i kadın olmak üzere toplam 947 hasta katılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında, 4 haftalık tedavi sonunda dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir. Tedavi etkinlikleri karşılaştırmalı bir şekilde tabloda verilmiştir.

Tablo: Semptomatik non-eroziv gastroözofajiyal reflü hastalığı çalışmasının 4 haftalık tedavi periyodu süresince 24 saatlik yanma görülmeyen periyotların medyan yüzdeleri

aPlaseboya karşılık istatistiki olarak anlamlılık

15

Plasebo ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 30 mg ile ortalama daha yüksek 24 saatlik yanma görülmeyen gün sayısı yüzdesi gözlenmiştir; tedavinin ilk üç gününde başlamış ve tedavi süresince devam etmiştir (3. günde hasta yüzdesi: dekslansoprazol için %38, plasebo için %15; 28. Günde hasta yüzdesi: dekslansoprazol için %63, plasebo için %40).

Domperidon

Kronik dispepsisi olan ve klinik ve radyolojik olarak gecikmiş mide tanısı konulan 40 hastada yürütülen çift kör plasebo kontrollü çalışmada yemeklerden önce günde üç defa oral yoldan 10 mg domperidon uygulamasının semptomlan önemli derecede iyileştirdiğini ve çok az yan etkiye (sadece bir hastada görülmüştür) neden olduğu belirlenmiştir.

Kronik postprandial dispepsi tedavisinde domperidonun etkinliğinin araştınldığı çift kör plasebo kontrollü çalışmaya kronik postprandial dispepsi olan 32 hasta katılmış ve hastalara yemeklerden önce günde üç defa 10 mg domperidon uygulanmasının %71 oranında (plasebo grubunda bu oran %13 olarak bulunmuştur) iyileşme (mükemmel veya iyi derecede) sağladığı belirlenmiştir.

Kronik postprandial gastrointestinal distres tedavisinde domperidonun etkinliğinin araştınldığı çift kör plasebo kontrollü çalışmaya katılan 41 hastaya yemeklerden önce günde üç defa domperidon verilmesinin gastroözofajiyal reflü belirtilerinin yanı sıra acı regürjitasyon hariç tüm belirtilerde iyileşme sağladığı, plasebo grubunda ise iyileşme olmadığı görülmüştür.

Diyabetik, idiyopatik veya ameliyat sonrası gastroparezide domperidonun etkinliğinin araştınldığı çift kör plasebo kontrollü üç ve açık etiketli üç çalışmada günde 4 defa 10-20mg domperidon uygulamasının semptomlarda iyileşme sağladığı gösterilmiştir.

Diyabetik gastroparezili 28 çocukta yürütülen randomize çift kör çalışmada günde üç defa 0,9 mg/kg domperidon uygulanmıştır ve domperidon dispepsi ve gastroparezi semptomlannı iyileştirmede sisapridden üstün bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Dekslansoprazol

Sağlıklı olgularda ve semptomatik GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alimim takiben, ortalama Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

16

Sağlıklı gönüllülerde besinlerin dekslansoprazol farmakokinetiğine etkisinin araştırıldığı çalışmalarda, açlık durumu ile karşılaştırıldığında, dekslansoprazol tok karnına verildiğinde Cmaks değeri %12’den %55’e, EAA değeri %9’dan %37’ye artmış ve tmaks değişken değerler göstermiştir. DEXGARD, aç veya tok karnına alınabileceği gibi, yemek sonrası semptomların iyileşmediği bazı hastalara yemekten önce verilmesi faydalı olabilir.

Domperidon

Domperidon, aç karnına oral uygulamadan sonra hızla emilir ve 30 ila 60 dakika sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Oral domperidonun mutlak biyoyararlanımı bağırsak duvarı ve karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğraması nedeniyle düşüktür (yaklaşık %15). Domperidonun biyoyararlanımı normal gönüllülerde yemekten sonra alındığında artmış olsa da gastro-intestinal şikayetleri bulunan hastalar domperidonu yemeklerden 15-30 dakika önce almalıdır. Gastrik asiditenin azalması domperidonun emilimini bozar. Oral biyoyararlanım, önceden eşlik eden simetidin ve sodyum bikarbonat uygulanması durumunda azalır. Yemekten sonra alındığında emilim geciktiği için doruk konsantrasyona ulaşımı biraz gecikir ve EAA biraz artar.

Dağılım:

Dekslansoprazol

Sağlıklı gönüllülerde dekslansoprazol plazma protein bağlanma oranı %96,1-%98,8’dir ve

0,01-20 mcg/mL konsantrasyonundan farklıdır. Semptomatik GERD hastalannda çoklu doz uygulamasını takiben dağılım hacmi 40,3 L’dir.

Domperidon

Oral domperidon birikmez ve kendi metabolizmasını indüklemez; ilk uygulamadan sonra elde edilen doruk plazma düzeyi olan 18ng/ml ile iki hafta boyunca günde 30 mg uygulanmasıyla dozlamadan 90 dakika sonra elde edilen 21 ng/ml’lık doruk plazma seviyesinin neredeyse aynı olduğu saptanmıştır. Domperidon, %91 - 93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Hayvanlar üzerinde radyo-işaretli ilaçlarla yapılan dağılım çalışmaları dokulara büyük oranda dağıldığını fakat beyindeki konsantrasyonun düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda az miktarda ilacın plasentaya geçtiği gözlenmiştir.

Bivotransformasvon:

Dekslansoprazol

Dekslansoprazol yaygın olarak karaciğerde oksidasyon, redüksiyon ve ardından inaktif metabolitleri olan sülfat, glukoronid ve glutatyon konjugatlanna dönüşmesi ile metabolize

17

olur. Oksidatif metabolitleri sitokrom P450 enzim sistemi ile oluşur; başlıca CYP2C19 ile hidroksilasyona uğrar ve CYP3 A4 ile sülfona okside olur.

Domperidon

Domperidon karaciğerde, hidroksilleme ve N-dealkilasyon ile hızla ve büyük oranda metabolize olur. Tanı amaçlı inhibitörlerle gerçekleştirilen irı vitro metabolizma deneyleri, CYP3 A4’ün domperidonun N-dealkilasyonundan sorumlu olan başlıca sitokrom P-450 formu olduğunu ve domperidonun aromatik hidroksilasyonda CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2El’in rol oynadığını ortaya koymuştur.

Eliminasyon:

Dekslansoprazol

Dekslansoprazol alimim takiben idrarda değişime uğramamış dekslansoprazol saptanmamıştır. 6 sağlıklı erkek gönüllüye 14C-dekslansoprazol uygulanmasını takiben yaklaşık %50,7’sinin idrarla atıldığı ve %47,6’sının dışkı ile atıldığı belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde 5 günlük 30 mg/gün ve 60 mg/gün uygulamasını takiben klerens sırasıyla 11,4

11,6 L/sa olarak bulunmuştur.

Domperidon

Oral dozun %31’i idrarla, %66’sı da dışkıyla atılmaktadır. Değişmeden vücuttan atılan ilaç oranı düşüktür (dışkı atılımının %10’u ve idrar atılımının yaklaşık %1’i). Sağlıklı bireylerde oral yoldan tek doz alındığında plazma yanlanma ömrü 7-9 saattir, ancak ciddi böbrek yetmezliğinde bu süre uzar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dekslansoprazol

Sağlıklı olgularda ve semptomatik GERD hastalarında dekslansoprazol 30 mg ve 60 mg oral alimim takiben, ortalama Cmaks ve EAA değerleri dozla orantılı olarak artmıştır.

Domperidon

Domperidon doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Dekslansoprazol

Yaslılarda:

Genç olgularla karşılaştırıldığında, yaşlılarda dekslansoprazol eliminasyon yarı ömrü anlamlı derecede artmıştır; fakat bu fark klinik açıdan ilişkili bulunmamıştır. Genç bireylerle karşılaştırıldığında, yaşlı bireylerde sistemik maruziyetin (EAA) daha fazla olduğu gözlenmiştir. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği olanlarda:

Dekslansoprazol daha çok karaciğerde inaktif metabolitlerine metabolize olur ve oral alımı takiben ana ilaç idrarda kalmamıştır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda dekslansoprazolün farmakokinetiğinin değişmesi beklenmemektedir. Böbrek yetmezliği olan olgularda çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, lansoprazol farmakokinetiği hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmış ve sonuçlar doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği olanlarda:

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan 12 hasta ile yürütülen çalışmada, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırıldığında, dekslansoprazol 60 mg tek doz uygulaması sonrası bağh ve bağlı olmayan dekslansoprazol plazma maruziyeti 2 kat daha fazla bulunmuştur. Maruziyetteki farklılık bu iki grup arasındaki proteinlere bağlanma farkından kaynaklanmamaktadır. Dekslansoprazol alması gereken hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class A) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class B) olan hastalarda 30 mg dekslansoprazol düşünülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class C) olan hastalarda çalışma yürütülmemiştir.

Cinsiyet:

Dekslansoprazol 60 mg tek doz alan sağlıklı 12 erkek ve 12 kadın gönüllüde farmakokinetik parametreleri değerlendirilmiş ve kadınlarda sistemik maruziyetin (EAA) daha fazla olduğu gözlenmiştir. Cinsiyete göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

Domperidon

Böbrek bozukluklarında dikkatli kullanılmalı, prolaktin salgılayan hipofız tümörü (prolaktinoma) ve karaciğer bozukluğu hastalannda kullanılmamalıdır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik veriler

Dekslansoprazol

Dekslansoprazol karsinojenik potansiyeli lansoprazol çalışmalarında değerlendirilmiştir. Yirmi dört aylık iki karsinojenite çalışmasında Sprague-Dawley sıçanlarına 5-150 mg/kg/gün dozlannda oral yoldan lansoprazol verilmiştir (50 kg ortalama kiloya göre vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen dozun 1-40 katı).

Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol ile doz ilişkili enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi ve enterokromafın benzeri hücre karsinoidi gözlenmiştir.

Sıçanlarda lansoprazol ile ayrıca gastrik epitelde intestinal metaplazi insidansında artış gözlenmiştir. Erkek sıçanlarda lansoprazol ile ilişkili testiküler interstitiyal hücre adenomlarında artış gözlenmiştir. Testiküler interstitiyal hücre adenomu ayrıca 1 yıllık 50 mg/kg/gün lansoprazol toksisite çalışmasında 30 sıçan arasında 1 sıçanda görülmüştür.

Yirmi dört aylık karsinojenite çalışmasında, CD-I farelere lansoprazol 15 mg-600 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı dikkate alındığında, insanlar için önerilen dozun 2-80 katıdır) dozu verilmiştir. Lansoprazol ile doz ilişkili gastrik enterokromafın benzeri hücre hiperplazisi gözlenmiştir. Ayrıca karaciğer tümör insidansında artış gözlenmiştir.

Yirmi altı haftalık p53 (+/-) transgenik farelerde lansoprazol karsinojenite çalışmaları pozitif değildir.

Ames test, eks vivo sıçan hepatositi programlanmamış DNA sentez testi, in vivo mikronükleus testi ve sıçan kemik iliği hücresi kromozom aberasyon testi lansoprazol sonuçları negatif çıkmıştır. İn vitro insan lenfosit kromozomal aberasyon testi lansoprazol sonuçları pozitif çıkmıştır.

Çin hamster akciğer hücreleri kullanılarak yapılan Ames testi ve in vitro kromozom aberasyon testlerinde dekslansoprazol pozitif sonuç vermiştir. İn vivo fare mikronükleus testinde ise negatif sonuç gözlenmiştir.

Dekslansoprazolün fertilite ve üreme potansiyeline etkisi lansoprazol çalışmaları kullanılarak değerlendirilmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda lansoprazol 150 mg/kg/gün (vücut yüzey alanı temel alındığında insanlar için önerilen dozun 40 katı) dozunun fertilite ve üreme performansı üzerine etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Domperidon

İn vitro ve in vivo ortamda yapılan elektrofızyolojik çalışmalar, domperidonun insanlardaki QT süresini uzatma riskinin orta düzeyde olduğunu göstermiştir. HERG ile transfekte edilen izole hücreler ve izole kobay miyositleri üzerinde gerçekleştirilen irı vitro deneylerde oranlar, maksimum günlük doz olan 20 mg’nin (q. i. d.) uygulanmasından sonra insanlardaki serbest plazma konsantrasyonlanna kıyasla iyon kanallarından akımı inhibe eden IC50 değerlerine bağlı olarak yaklaşık 10 olmuştur. Ancak izole kardiyak dokularda gerçekleştirilen in vitro deneyler ve in vivo modellerin (torsades de pointes’e karşı duyarlı hale getirilen köpek, kobay, tavşanlar) güvenlik payı maksimum günlük dozda (20 mg q. i. d.) insanlardaki serbest plazma

konsantrasyonlarının 50 katından fazla olmuştur. Metabolizmanın CYP3A4 yoluyla inhibisyonu durumunda domperidonun serbest plazma konsantrasyonlan 10 katına kadar çıkabilmektedir.

Yüksek ve maternal olarak toksik dozda (önerilen insan dozunun 40 katından daha fazlası) sıçanda teratojenik etkiler görülmüştür. Fareler ve tavşanlarda teratojeniteye rastlanmamıştır.