5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3. Kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Sefitriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlarına,P-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdakimikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonlarıbölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus¹, metisiline duyarlı koagülaz-negatif stafilokoklar¹ (S. epidermis gibi), Streptococcus pyogenes (A grubu, P -hemolitik), Streptococcus agalactiae(B grubu, P -hemolitik), p -hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan),Streptococcus viridans¹, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumorıiae¹’: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türlerNot: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşları, seftriakson da dahil olmaküzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcusfaecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-neuatif aeroblar: ⁺Acinetobacter türleri (Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle A. baumanii]*, Acinetobacter calcoaceticusf, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenesodorans, Alcaligenes benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri,Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil] Citrobacter freundii**),Escherichia colı , +Enterobacter aerogenes¹*, +Enterobacter cloacae¹*, +Enterobactertürleri (diğer/*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (betalaktamaz pozitifizolatları¹dahil), Haemophilus parainfluenzae¹, Hafnia alvei, Klebsiella türleri¹(Klebsiellaoxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis¹(Branhamella catarrhalis),Moraxella osloensis, Moraxella türleri (diğer), Morganella morganiı , Neisseria gonorrhoea¹(penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidis¹ ,Pasteurella multocida, Plesiomonasshigelloides, Proteus türleri¹(Proteus mirabilis¹,Proteus penneri*, Proteus vulgaris’*),Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas türleri (diğer,)*, Providentia rettgeri*, Providentiatürleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella türleri (tifoid olmayan), Serratia türleri¹(Serratiamarsescens*), Serratia türleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio türleri, Yersinia enterocolitica,Yersinia türleri (diğer)

¹: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle kromozomal P-laktamaz üreterek seftriaksonadirenç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşları, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

⁺: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliğitaşımaktadır.

Not: Yukarıdaki organizmaların, amino- ve üreido-penisilinler, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu,seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerindeduyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifılizin seftriakson tedavisine iyicevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P.Aeruginosa⁺suşları seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır.

Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri¹(C. difficile grubu hariç), Fusobacterium rıucleatum, Fusobacterium türleri (diğer), Gajfkia anaerobica (peptococcus),Peptostreptococcus türleri¹.

¹: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşları, P-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis) dirençlidir.Clostridium difficile dirençlidir.

Sınır deÛerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difüzyon testi, ağar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) Klinik LaboratuvarStandartları Ulusal Komitesi tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir.Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya mm’dir (disk difüzyon testi)

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

* 2002 S. pneumoniae sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5(Duyarlı), 1 (Orta derece), ve> 2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridans grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

Duyarlılık testleri seftriakson diskleri ile yapılmalıdır, çünkü sefalosporin sınıfı disklerle yapılan in vitro testlerde dirençli olduğu bilinen suşlara karşı CEFAMED’in etkili olduğugörülmüştür. NCCLS kriterlerinin kullanılmadığı ülkelerde alternatif olarak DİN, ICS veyadiğer standart ve yorumlanabilir duyarlılık testleri kullanılabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/litre’dir.

Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir;30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250 mg/l’lık düzeyler elde edilir.%1.06’lık lidokainde 500 mg CEFAMED’in intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70mg/l’lık ortalama pik plazma konsantrasyonları oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonrabiyoyararlanım % 100 ’ dür.

Dağılım; Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik,serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılarının da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku vevücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerindeve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

CEFAMED’in farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu,terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/l’likkonsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 mg/litre’den düşük plazmakonsantrasyonlarında %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanmagörülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranıplazmadakine göre daha yüksektir.

1 g Seftriakson verilişinden sonra konsantrasyon (mg/ml)

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. CEFAMED enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde,serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir.

Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazmakonsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonları,menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur.Bivotransformasyon: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florasıtarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasvon: CEFAMED esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60’ı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olaraksafrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır.

Yetişkinlerde eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yarı ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: Seftriaksonun farmakokinetigi lineer değildir.

Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yarı-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur.

Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, dozrejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yeni doğanlar: Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yarı-ömrü genç erişkinlerle karşılaştırıldığında 2-3kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir veeliminasyon yarı ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlarında bozuklukvarsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlarında bozuklukvarsa böbrek yoluyla atılımı artar.

Beyin omurilik sıvısı: CEFAMED inflamasyonlu ve inflamasyonsuz meninkslerden geçer (eş zamanlı plazma konsantrasyonunun %4-17’si düzeyinde bir konsantrasyona ulaşır).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenisite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir.Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenisite gözlenmemiştir.