İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma

Yaygın: Lökopeni ’ , nötrofil sayısında azalma, eozinofılde artış Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴

97

Seyrek: Agranülositoz Bilinmiyor: Nötropeni¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın:Hiperprolaktinemi¹⁶, total T₄’de azalma²³, serbest T,fde azalma²³, total T3’te azalma²³, TSH’da artış²³

Yaygın olmayan: Serbest Ta’de azalma , hipotiroidism Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:Serum trigliserid düzeylerinde artış¹¹’³¹, total kolesterol (genellikle LDL

1991 1891q 91

kolesterol) düzeylerinde artış ’ , HDL kolesterol düzeyinde azalma ’ , kilo artışı ’

Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu ’

Yaygın olmayan: Hiponatremf °, Diabetes Mellitus^1,5’⁶ Seyrek: Metabolik senronr’⁰

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın:Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar¹ Seyrek:Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi diğerilişkili olaylar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi^{4 17}somnolans²¹⁷, baş aşrısı

Yaygın: Senkop⁴¹⁷, ekstrapiramidal semptomlar¹’²², disartri

Yaygın olmayan: Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi^1,6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıkları

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı²⁴

i n iq ’T

Yaygın olmayan: QT uzaması ’ ’ , bradikardi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon⁴¹⁷ Seyrek: Venöz tromboembolizm¹

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne²⁴

Gastointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶Yaygın olmayan: Disfaji⁸Seyrek: Pankreatit¹

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın:Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme³, Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi’’

Seyrek: Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶, Stevens-Johnson sendromu⁶ Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu’²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları^{1 10} Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateşSeyrek: Nöroleptik malign semptom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış¹³

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyleetkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtakidoz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL (> 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL (>11.1 mmol/L) ölçülmesi.

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebokontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı,ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa > 200 mg/dL (> 2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(12) Kolesterolün en az bir defa > 240 mg/dL (> 6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde > 30mg/dL (> 0.769 mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışınortalaması >41.7 mg/dL (> 1.07 mmol/L).

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa <100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokinazm klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 ug/L (>869.56 pmol/L)erkekler; >30ug/L (>1304.34 pmol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (1.282mmol/L) kadınlarda.

(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa > 132 mmol/L’den <132 mmol/L’ye geçiş.

(21) Uzun salimli tablet ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihardüşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7.45 mmoi/L)’yedüşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş1.50 g/dL’dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi birzamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olaraktanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1.5 x !0⁹/L’den <1.5 x10⁹/L’ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1x10° hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBCTerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3 x I0⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağrılık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir, (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcından veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyona ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylarabağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 veplasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarakgörülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışıkas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütüntedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolarbozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerbulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4,plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için %0.1; total T3: ketiapin için% 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için %2.7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 veTSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında enüst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütünvakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbestT4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBGrnin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesanhastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyondatanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar¹

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite²

Laboratuvar bulguları

Yaygın: Prolaktin sevi yerlerinde artışÇ kan basıncında artış

(1) Bkz. Bölüm 5.1.

(2) Not:Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite, yetişkinlerle

karşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 pg/L erkekler; > 26 gg/Lkadınlar. Hastaların %1 ’den daha azında prolaktin düzeyi > 100 gg/L’ye yükseldir.

(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgineşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır.Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’sivücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının%7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsüolarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; Ketiapinkullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda %4.Ti aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda(13-17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin içinekstrapiramidal semptomların toplu insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolarmani olan çocuklar ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların topluinsidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).