5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler ATC kodu: R01A D12

Flutikazon furoat; glikokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti-inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroiddir.

Klinik deneyim:

Yetişkin ve ergenlerdeki mevsimsel alerjik rinit :

Yapılan 4 çalışmanın tümünde, plasebo ile kıyaslandığında, günde bir kez kullanılan 110 mikrogram flutikazon furoat, nazal belirtiler ( burun akıntısı, burunda tıkanıklık, hapşırma ve burun kaşıntısı) ve oküler belirtilerde (kaşıntı/yanma hissi, göz yaşarması/sulanma ve gözün

6

kızarması) belirgin bir düzelme sağlamıştır. Günde bir kez uygulama ile 24 saat boyunca etkinlik sağlanmıştır.

Tedavinin etkisi, ilk uygulamanın ardından 8 saat gibi kısa bir zaman sonra gözlenirken, sonraki günlerde terapötük fayda artarak devam etmiştir.

Yapılan 4 çalışmanın tümünde, flutikazon furoat nazal sprey, hastaların tedaviye verdikleri yanıtta ve RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire - Rinokonjunktivit Yaşam Kalite Anketi) ile değerlendirilen hastalıkla ilişkin yaşam kalitesinde belirgin bir iyileşme sağlamıştır.

Yetişkin ve ergenlerdeki yıl boyunca devam eden (perennial) alerjik rinit :

Günde bir kez kullanılan 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi; yapılan çalışmalarda plaseboya oranla hastaların tedaviye verdikleri yanıtta ve nazal semptomlarda belirgin bir iyileşme sağlamıştır.

Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon nazal sprey, yapılan bir çalışmada, plaseboya oranla hastalıkla ilişkili yaşam kalitesinde (RQLQ) ve oküler semptomlarda belirgin bir iyileşme sağlamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda mevsimsel ve yıl boyunca devam eden (perennial) alerjik rinit:

Pediatrik pozoloji, çocuklardaki alerjik rinit popülasyonunda elde edilmiş olan etkinlik verilerinin değerlendirilmesini temel almaktadır.

Mevsimsel alerjik rinitte, günde bir kere 110 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey etkili olmuş bununla beraber günde bir kere 55 mikrogram flutikazon furoat nazal spreyin plasebo ile karşılaştırıldığında hiç bir bitiş noktasında belirgin bir fark yaratmadığı gözlenmiştir.

Yıl boyunca devam eden (perennial) alerjik rinit tedavisinde, günde bir kez uygulanan 55 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey, 4 hafta boyunca günde bir kez uygulanan 110 mikrogram flutikazon furoat nazal spreye oranla daha tutarlı bir etkinlik göstermiştir. Aynı çalışmada, 6 ve 12 hafta üzerinden yapılan post-hoc analizi ve 6 haftalık HPA ekseni güvenilirlik çalışması, günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat nazal spreyin etkinliğini desteklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

: Genel özellikler:

Flutikazon furoat; glikokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti-inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroid olmakla birlikte suda çözünmeyen, molekül ağırlığı 538.6 olan beyaz renkli bir tozdur.

AVAMYS Burun Spreyi beyaz renkli, homojen dağılımlı bir süspansiyondur. Süspansiyonun pH değeri yaklaşık olarak 6’dır.

Emilim:

Flutikazon furoat tam olarak emilmez; sistemik maruziyet, karaciğerde ve bağırsakta geçirdiği geniş kapsamlı ilk-geçiş metabolizması sonucu, ihmal edilebilir düzeydedir. Günde 110 mikrogram flutikazon furoatın intranazal kullanımı plazmada tipik olarak, ölçülebilir konsantrasyonlarla (<10 pikogram/ml) sonuçlanmamıştır. İntranazal flutikazon furoatın mutlak biyoyararlanımı %0.50’dir, 110 mikrogram kullanımı sonrasında, sistemik olarak 1 mikrogramdan az flutikazon furoat kullanılabilir durumdadır. (bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi)

Dağılım:

Plazmadaki flutikazon furoatın >%99’u proteinlere bağlanır. Flutikazon furoat vücutta yaygın olarak dağılır ve kararlı plazma düzeylerindeki ortalama dağılım hacmi 608 litredir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon furoat sistemik dolaşımdan; öncelikle karaciğerde, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından inaktif bir 17beta-karboksilik metabolit (GW694301X) yönünde metabolize edilerek hızla temizlenir (total plazma klerensi saatte 58.7 litre). S-florometil karbotiyoat fonksiyonunun 17beta-karboksilik asit metaboliti oluşturmak üzere hidrolizi, başlıca metabolizma yoludur. In vivo çalışmalarda furoatın, flutikazon oluşturmak üzere bölündüğünü gösteren hiçbir kanıt elde edilmemiştir.

Eliminasyon:

Oral veya intravenöz flutikazon furoatın öncelikle dışkı yoluyla eliminasyonu, bu kortikosteroidin ve metabolitlerinin safraya salgılandığını göstermektedir. İntravenöz kullanımı izleyen eliminasyon fazı yarı-ömrü 15.1 saattir. Oral ve intravenöz dozların sırasıyla %1’i ve %2’si, böbrekler yoluyla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Flutikazon furoat doğrusal farmakokinetik sergiler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek bozukluğu:

Sağlıklı gönüllülerde intranazal uygulama sonrası flutikazon furoat, idrarda ölçülebilen düzeylerde çıkmaz. Dozlan ilişkili materyalin %1 ’inden daha küçük bir bölümü idrara çıktığından böbrek bozukluğunun, flutikazon furoat farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda intranazal flutikazon furoat ile yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda inhale edilen 400 mikrogramlık tek bir flutikazon furoat dozunun kullanıldığı bir çalışmada Cmaks ve EAA (0-ro) değerlerinin, sağlıklı deneklerdekine kıyasla, sırasıyla %42 ve %172 oranında yükseldiği ve kortizol seviyesinin yaklaşık %23 oranında az miktarda düştüğü görülmüştür. Bu çalışmadaki verilere göre, 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatın orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tahmin edilen ortalama maruziyetinin, kortizol supresyonu ile sonuçlanması beklenmez. Bu yüzden orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğunun normal yetişkin dozu üzerinde klinik öneme sahip bir etki göstermesi beklenmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar için herhangi bir veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda flutikazon furoat maruziyetinin daha fazla olması beklenir.

8

Pediyatrik popülasyon:

Hastaların çoğunda, günde bir kez 110 mikrogram dozunda verilen flutikazon furoat tipik olarak plazmada ölçülemeyecek düzeylerde (<10 pikogram/ml) bulunur. Pediyatrik hastaların %15.1’inde günde bir kez 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ve yalnızca %6.8’inde günde bir kez 55 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ölçülebilir düzeyler tespit edilmiştir. 55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde (6-11 yaş) ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 18.9 pikogram/ml’dir. 110 mikrogramda ölçülebilir düzeylere sahip olan deneklerde (6-11 yaş) ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 14.4 pikogram/ml’dir. Sonuçlar 12 yaş üzeri ergenlerde görülen sonuçlar ile benzerdir. (55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 15.4 pikogram/ml, 110 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 21.8 pikogram/ml)

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksikoloji çalışmalarının sonuçları, diğer glikokortikoidlerde gözlemlenen sonuçlar gibidir ve aşırı farmakolojik aktivite ile ilgilidir. Bu sonuçların minimum sistemik maruziyet için önerilen nazal dozları kullanan insanlarda geçerli olması beklenmez. Konvansiyonel genotoksisite testlerinde, flutikazon furoata ait genotoksik etkiler gözlenmemiştir. Ayrıca, sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık inhalasyon çalışmalarında tümör insidanslarında tedavi ile ilişkili olarak yükselme gözlenmemiştir.