5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:
antidepresan, selektif serotonin geri alım İnhibitörü.

ATC kodu: N 06 AB 04

Etki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmaları sitalopramın, serotonin (5-HT)-geri

aliminin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisi sonucu 5-HT geri alım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobutirik asit (GABA) geri alımı Üzerinde hiç etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif bir Serotonin Geri Alım fnhibitörü’dür (SSRI) Birçok trisiklik antidepresamn ve bazı yeni SSRI’lann aksine sitalopramın; 5-HT (A, 5-HT2, DA Dl ve D2 reseptörleri, al-, a2-, p-adrenoreseptörleri, histamin Hl, muskarinik kolineıjik, benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibi bir dizi reseptöre afinitesi yoktur veya çok azdır. İzole edilmiş organlarda yapılan işlevsel in vitro
testler ve diğer işlevsel in vivo
testler, reseptör afınitesinin olmadığını doğrulamıştır. Sitalopramın; ağız kuruluğu, mesane ve barsak rahatsızlığı, görme bulanıklığı, uyuklama hali, kardiyotoksisite ve ortostatik hipotansiyon gibi geleneksel yan etkilere neden daha az sebep olduğu, reseptörler üzerinde etkisinin olmaması ile açıklanabilir.

Sitalopramın ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranlan sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen SSRI özelliğini taşırlar. Ancak, metabolitlerin selektivite oranları birçok yeni SSRrnınkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisine katkıda bulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin habercisi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisiklik antidepresanlar, diğer SSRI’lar ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunu arttırır.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da, bilinen opioid analjeziklerin antinosİseptif etkisini kuvvetlendirir.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına alındığında veya alkolle beraber kullanılsa da, sedatif özellikleri yoktur veya minimaldir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim;

Emilim hemen hemen tamdır ve besin alımından bağımsızdır (Tmaks ortalama 3 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık %
80’dir.

Dafeılım:

Görünür dağılım hacmi (Vd)6 yaklaşık 12-17 L/kg’dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma protein bağlanması %
80’in altındadır.

Biyotransformasyon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, didemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana maddeden daha zayıf olmalarına rağmen, tüm aktif metabolitler de SSRI’dır. Değişmeden kalan sitalopram plazmadaki baskın maddedir. Demetilsitalopram ve didemetilsitalopram konsantrasyonlan genellikle, sitalopram konsantrasyonunun sırasıyla %
30-50 ve % 5-10’udur. Sitalopramın demetilsitaloprama biyotrasformasyonu; CYP2C19 (yaklaşık % 38), CYP3A4 (yaklaşık % 31) ve CYP2D6 (yaklaşık % 31) tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yan ömrü (T 1/2) yaklaşık YA
gündür. Sistemik sitalopram plazma klerensi (Cls) yaklaşık 0.3-0.4 IVdakika ve oral plazma klerensi (Cloral) yaklaşık 0.4 L/dakikadır. Sitalopramın önemli kısmı (% 85) karaciğer ile, geri kalan % 15’i böbreklerden atılır; günlük dozun %12-23’ü değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır. Karaciğer (rezidüel) klerensi yaklaşık 0.3 L/dakika, böbrek klerensi yaklaşık 0.05-0.08 L/dakikadır.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. Sabit halde plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 300 nmol/L’lik (165-405 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg’lik günlük dozla erişilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar (65 vas üstth

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızının düşük olması sonucu, daha uzun yan ömürler (1.5-3.75 gün) ve düşük klerens değerleri (0.08-0.3 L/dakika) gözlenmiştir. Aynı dozla tedavi edilen yaşlı hastalarda kararlı plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göre yaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yan ömrü yaklaşık iki kat daha uzun ve belirli bir dozda sitalopram kararlı plazma konsantrasyonlan yaklaşık İki katı daha fazladır.

Böbrek yetmezliği

Sitalopram; börek işlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ve bunun, sitalopramın farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur. Börek işlevi ciddi derecede azalmış olan (kreatinin klerensi < 20 ml/dakika) hastalann tedavisine ait bilgi mevcut değildir.

Polimorfizm

İn vivo
araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun

(CYP2D6) polİmorfızmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığım göstermiştir. CYP2C19 için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıç dozu olarak 10 mg dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Sitalopramın akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite:

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramın terapötik kullanımına ilişkin, endişe arzedecek bir duruma rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertilite ve genel Üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alınan verilere göre, sitalopramın hamilelik potansiyeli olan kadınlarda kullanımı hakkında özel dikkat göstermeye sebep yoktur. Sitalopram, düşük konsantrasyonlarda, anne sütüne geçer.

Matemal toksisite oluşturan
56
mg/kg/gün’lük dozlarda, sıçanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalannda, omurga ve göğüs kafesi kemiğinde, kemik anomalileleri görülmüştür. Verilen bu doz, insanlardaki terapötik dozun yaklaşık 2-3 katıdır. Sıçanlarda, sitalopram, fertilite, gebelik ve postnatal gelişme üzerinde etki yapmamış ancak yavruların doğum ağırlığında azalma görülmüştür. Sitalopram ve metabolitleri, matemal plazma düzeyinin
10-15
katı daha fazla fötal konsantrasyonlara erişir. Hamileler ve emzirme dönemindeki annelere ilişkin klinik deneyim sınırlıdır.

Mutaienik ve karsinojenik potansiyel:

Sitalopramın mutajenik veya karsinojenik etki potansiyeli yoktur.