5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Enzimler ATC kodu : A16AB05

Mukopolisakkarid depolama bozukluklan glikosaminoglikanlann (GAGs) katabolizmaları için gerekli olan spesifik lizozomal enzimlerin eksikliği ile oluşurlar. MPS I, dermatan sülfat ve heparan sülfatın terminal oc-L-iduronik artıklarının hidrolizini katalize eden lizozomal hidrolaz olan a-L-iduronidazın eksikliği ile karakterize, heterojen ve multisistemik bir bozukluktur, a- L- iduronidaz aktivitesinin azalması veya eksikliği sonucunda birçok hücre tipi ve dokusunda glikozaminoglikanlann (GAGs), dermatan sülfat ve heparan sülfatın birikmesine neden olmaktadır.

Enzim replasman tedavisinin amacı, birikmiş olan substratın hidrolize olması için yeterli enzim aktivitesini sağlamak ve daha fazla birikmeyi önlemektir. İntravenöz infüzyondan sonra, laronidaz sistem tarafından hızlıca taşınır ve muhtemelen mannose -6 fosfat

7 i

reseptörleri yoluyla hücrelerdeki lizozomlara alınır.

Saflaştırılmış laronidaz molekül ağırlığı yaklaşık 83 kD olan bir glikoproteindir. Laronidaz, N-terminusun parçalanmasıyla 628 aminoasitten oluşmuştur. Molekül oligosakkarid modifikasyon bölgelerine bağlanmış 6 azot içermektedir.

ALDURAZYME ile yapılan iki klinik çalışma esas olarak MPS Tin hepatomegali, eklem katılığı, kısıtlayıcı akciğer hastalığı, üst solunum yolu tıkanıklığı ve göz hastalığı gibi sistemik yerleşimlerini değerlendirmek üzere odaklanmıştır. Bugüne kadar hastalığın nörolojik yerleşimleri üzerindeki faydasını gösteren bir klinik veri mevcut değildir.

ALDURAZYME’ın etkinliği ve güvenliliğini belirleyebilmek için üç klinik çalışma yürütülmüştür. Klinik çalışmalardan biri ALDURAZYME’ın MPS I’in kötü dayanıklılık, restriktif akciğer hastalığı, üst solunum yolu obstrüksiyonu, azalmış eklem hareket açısı, hepatomegali ve görme bozukluğu gibi sistemik tutulumlan üzerine olan etkilerine odaklanmıştır. Bir çalışma ALDURAZYME’ın 5 yaşmdan küçük hastalardaki güvenliliği ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir, ancak bazı etkinlik değerlendirilmeleri de dahil edilmiştir. Üçüncü çalışma ALDURAZYME’ın farklı doz rejimlerinin güvenliliğini değerlendirmek için yürütülmüştür.

Bugüne kadar hastalığın nörolojik tutulumlarına karşı yararı kanıtlayan herhangi bir klinik veri gösterilememiştir.

ALDURAZYME’ın güvenilirliği ve etkinliği; yaşlan 6-43 arasında değişen 45 hastayı kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Her ne kadar çalışmaya hastalığın tüm özelliklerini taşıyan hastalar alınmışsa da, sadece şiddetli derecede fenotip olan bir hasta dışında hastaların büyük çoğunluğu orta derecede fenotiptir. Çalışmaya alınan hastalar, FVC’si (Zorlu Vital Kapasite) % 80’den az, 6 dakika ayakta kalabilen ve 5 metre yürüyebilen hastalardır.

Hastalara 26 hafta boyunca her hafta 100 U/kg ALDURAZYME veya plasebo uygulanmıştır. Etkinlik değerlendirmesi için primer etkinlik sonlanım noktası, tahmin edilen normal FVC yüzdesinde değişik ve 6 dakikalık yürüme testinde katedilen gerçek mesafedir. Tüm hastalar daha sonra her hafta 100 U/kg ALDURAZYME’ın uygulandığı 3.5 yıl süren (182 hafta) açık uzantı çalışmasına alınmıştır.

26 haftalık tedavi sonrasında, aşağıda gösterildiği gibi plasebo ile karşılaştmldığında ALDURAZYME ile tedavi edilen hastalar solunum fonksiyonu ve yürüme kabiliyetinde belirgin iyileşme göstermişlerdir.

Açık uçlu uzatma çalışmasının, 208 haftalık ALDURAZYME/ALDURAZYME grubunda ve 182 haftalık Plasebo/ALDURAZYME grubundaki etkinlikte iyileşme ve/veya beklentileri aşağıda gösterilmiştir.

’Bu süre içinde FVC’deki yüzde azalma klinik olarak anlamlı değil, ve mutlak akciğer hacmi pediatrik hastalardaki büyümedeki değişklik ile orantılı olarak artmaya devam edecektir.

2Her iki grup, minimal klinik önemlilik farkını aştı.

Tedavi öncesi karaciğer hacmi bazal seviyede anormal olan 26 hastadan 22’si (% 85), çalışmanın sonunda normal bir karaciğer büyüklüğüne ulaşmıştır. İlk 4 hafta içerisinde üriner GAG (mikrogram/mg kreatinin) salımmında hızlı bir azalma vardı ki bu çalışmanın sonuna kadar devam etmiştir.

Üriner GAG seviyeleri respektif olarak % 77 ile % 66 olarak plasebo/ALDURAZYME grubu ile ALDURAZYME/ALDURAZYME gruplannda azalmıştır; hastaların 3’te l’i (45 hastadan 15’i) çalışma sonunda normal üriner GAG seviyelerine ulaşmışlardır.

Hastalar arasındaki hastalık görünme heterojenitesini belirlemek için, beş etkinlik değişkenleri (FVC’de öngörülen normal yüzde, 6 metre yürüme testi mesafesi, omuz hareket eklem açısı, AHİ ve görmede keskinlik) arasındaki klinik olarak anlamlı değişikliklerin özetlendiği birleşik sonuç noktası kullanılmıştır. Genel cevaplar 26 hastada (% 58) iyileşme, 10 hastada (% 22) değişklik yok ve 9 hastada (% 20) kötüleşme şeklindedir.

ALDURAZYME’m dahil edilme tarihinde 5 yaşından küçük, 20 hastadaki güvenlilik ve farmakokinetiğinin başlıca ortaya koyulduğu faz 2, açık uçlu, 1 yıl çalışması yürütülmüştür (16 hasta şiddetli fenotip ve 4 hasta orta fenotip). Hastalar toplam 52 hafta boyunca haftalık 100 U/kg ALDURAZYME almışlardır. 4 Hasta, 22 haftadaki yükselen üriner GAG seviyeleri nedeniyle son 26 hafta boyunca 200 U/kg’a kadar artan bir doz almışlardır.

18 hasta çalışmayı tamamlamıştır. ALDURAZYME her iki dozda iyi tolere edilmiştir. Ortalama üriner GAG seviyesi 13. haftada % 50 imiş ve çalışmanın sonunda % 61 azalmıştır. Çalışma tamamlandığında, tüm hastaların karaciğer boyutunda küçülme görülmüştür ve % 50’si (9/18) normal karaciğer boyutuna sahipti. Hafif ventriküler hipertrofısi olan hastalann oranı % 53’ten (10/19), % 17’ye (3/18) düşmüş, ve ortalama sol ventrikül kitlesi normale dönmüştü. Bazı hastalar yaş Z skorunda, boy (n=7) ve kilo (n=3)’da artış göstermişlerdir. Şiddetli fenotipli daha genç hastalar (<2.5 yaş) ve orta fenotipli 4 hasta, mental gelişimde normal bir oran sergilemişlerdir, halbuki şiddetli fenotipli yaşlı hastalardaki biliş sınırlı ya da kazanç mümkün değildir.

ALDURAZYME’ın farklı doz rejimlerinin üriner GAG, karaciğer hacmi ve 6 metre yürüme testi üzerine olan farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bir faz 4 çalışması yürütülmüştür. Bu 26 haftalık açık uçlu çalışmada, 33 MPS 1 hastası şu 4 doz rejiminden l’ini almışlardır: her hafta 100 U/Kg IV (önerilen), her hafta 200 U/Kg İV, 2 haftada bir 200 U/Kg İV veya 2 haftada bir 300 U/Kg İV. Yüksek dozun, önerilen doz’a olan belirgin bir

üstünlüğü gösterilememiştir. 2 haftada bir 200 U/Kg İV infüzyon, haftalık infüzyonda güçlük çekenler için alternatif rejim olarak kabul edilebilir; ancak bu iki farklı doz rejiminin uzun dönemde ekivalant olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Bu tıbbi ürün, “istisnai koşullar” altında ruhsatlandınlmıstır.

7 1 ♦

Hastalık seyrek görüldüğünden, bu tıbbi ürünle ilgili tüm bilgilerin elde edilmesi mümkün görünmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Laronidaz’ın 100 U/kg olarak 240 dakikada intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması sonrasında, farmakokinetik özellikler 1., 12. ve 26. haftada ölçülmüştür.

Cmaks zamanla artış göstermiştir. Muhtemelen antikor oluşumu ve/veya karaciğer volümünün azalmasına bağlı olarak, devam eden tedavi ile dağılım hacmi azalmıştır.

5 yaşından küçük hastalardaki farmakokinetik profil, daha yaşlı ve daha az şiddetli etkilenmiş hastalara yakındı.

Biyotransformasyon:

Laronidaz bir proteindir ve peptid hidrolizi ile metabolik olarak bozunması beklenmektedir. Dolayısıyla, karaciğer fonksiyon bozukluğunun klinik olarak anlamlı ölçüde laronidazın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Laronidaz’ın renal eliminasyonu ise, atılım için minör bir yol olarak gözükmektedir (Bkz. bölüm 4.2.).

Preklinik veriler, güvenilirlik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi ve üreme toksisitesi üzerine insanlara yönelik özel bir zararlı etki göstermemiştir. Genotoksik veya karsinojenik potansiyeli beklenmemektedir.