5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05A F06

Etki mekanizması

Abakavir, revers transkriptaz inhibitörü bir nükleozid analoğudur. Abakavir, HlV-l’in zidovudin, lamivudin, zalsitabin, didanozin ya da nevirapine dirençli klinik izolatları da dahilolmak üzere HIV-1 ve HIV-2’ye karşı etkili seçici bir antiviraldir. Abakavir hücre içinde, aktifmolekül olan karbovir 5’-trifosfata (TP) metabolize olur. In vitro çalışmalar, HIV ile ilgili etkimekanizmasının, zincir sonlanması ve viral replikasyon döngüsünün kesintiye uğraması ilesonuçlanan HIV revers transkriptaz enziminin inhibisyonu olduğunu göstermiştir.

Abakavir , nevirapin ve zidovudin ile kombinasyon halinde in vitro sinerji gösterir. Didanozin, lamivudin ve stavudin ile kombinasyon halinde aditif olduğu gösterilmiştir.

Nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ) didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalsitabin veya zidovudin, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)nevirapin veya proteaz inhibitörü (Pİ) amprenavir ile birlikte kullanıldığında abakavirin hücrekültüründeki antiviral etkinliği antagonize edilmemiştir.

İn vitro rezistans

In vitro olarak abakavire dirençli HIV-1 izolatları seçilmiştir, bunlar revers transkriptaz enziminin (RT) kodon bölgesindeki (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları) spesifikgenotip değişiklikleriyle ilişkilidir. Abakavire viral direnç, in vitro ve in vivo olarak, klinikolarak anlamlı bir düzeyde olabilmesi için yabanıl-tip virüs tipinde, ElCso’de anlamlı bir artışavaran çoklu mutasyonları gerektirdiğinden, göreceli olarak yavaş gelişir.

İn vivo rezistans (Tedavi görmemiş hastalar)

Pilot klinik çalışmalarda abakavir içeren rejim ile virolojik başarısızlık saptanan hastalardan elde edilen izolatlar ya başlangıca göre NRTI ile ilişkili değişiklik göstermemiştir (%45) ya dayalnızca M184V ya da Mİ841 seçilmiştir (%45). M184V ya da Mİ841 için toplam seçim sıklığıyüksek bulunmuştur (%54), daha az yaygın olarak L74V (%5), K65R (%1) ve Y115F (%1)seçimleri saptanmıştır. Rejime zidovudin eklenmesi abakavir varlığında L74V ve K65R seçimsıklığını azaltmıştır (zidovudin ile: 0/40, zidovudinsiz: 15/192, %8).

1. Combivir, lamivudin ve zidovudin içeren sabit doz kombinasyonudur

2. Üç non-virolojik başarısızlık ve dört doğrulanmamış virolojik başarısızlık içerir.

3. Timidin Analog Mutasyonu (TAM) >1 olan hasta sayısı.

Timidin analogları abakavir ile kullanıldığında TAM seçilebilir. Altı klinik çalışmanın meta analizinde zidovudinsiz abakavir içeren rejimlerde TAM seçilmezken (0/127), abakavir vetimidin analogu zidovudin içeren rejimlerde seçilmiştir (22/86, %26).

İn vivo rezistans (Tedavi görmüş hastalar)

Diğer nükleozid inhibitörleri ile tedavi görüp bunlara direnç kazanmış olan ve viral replikasyonun kontrol edilemeyen hastalardan elde edilen klinik izolatlarda abakavireduyarlılığın klinik olarak anlamlı derecede azaldığı gösterilmiştir. Tedavinin Yoğunlaştırmakamacıyla tedaviye abakavirin eklendiği beş klinik çalışmayı içeren bir meta analizde 166hastadan 123’ünde (%74) M184V/I, 50’sinde (%30) T215Y/F, 45’inde (%27) M41L, 30’unda(%18) K70R ve 25’inde (%15) D67N saptanmıştır. K65R yoktu ve L74V ve Y115F yaygındeğildi (<%3). Genotip (başlangıç plazma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ hücre sayısı ve öncekiantiretroviral tedavi süresine göre ayarlanmış) için öngördürücü değer lojistik regresyon modeli,> 3 NRTI rezistans ile ilişkili mutasyonlar varlığının 4.haftada yanıt azalması (p=0.015) ya da24.haftada > 4 mutasyon (p<0.012) ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, 69 insersiyonkompleksi ya da Q151M mutasyonu genellikle A62V, V75I, F77L ve F116Y ile birliktedir veabakavire karşı yüksek düzeyde rezistansa neden olur.

Başlangıçta

Revers Transkriptaz

Mutasyonu

Fenotipik rezistans ve çapraz rezistans

Abakavire fenotipik direnç için en az bir abakavir seleksiyonlu mutasyon ile birlikte M184V ya da çoklu TAM ile birlikte M184V gerekmektedir. Tek başına M184V veya Mİ 841 ile diğerNRTITara fenotipik çapraz direnç sınırlıdır. Zidovudin, didanozin, stavudin ve tenofovir bu türHIV-1 varyantlarına karşı antiretroviral aktivitelerini korumaktadır. K65R ile birlikte M184Vvarlığı abakavir, tenofovir, didanozin ve lamivudin arasında çapraz dirence neden olmaz veL74V, M184V ile birlikte abakavir, didanozin ve lamivudin arasında çapraz dirence yol açar.Y115F ile birlikte M184V varlığı abakavir ile lamivudin arasında çapraz dirence neden olur.Abakavirin doğru kullanımı için kılavuz olarak halihazırda önerilen direnç algoritmalarıkullanılabilir.

Abakavir , lamivudin veya zidovudin ve PFlar ve NNRTFlar gibi diğer sınıflara ait antiretroviraller arasında çapraz direnç olası değildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ZİAGEN’in faydasının kanıtı, temelde önceden tedavi görmemiş erişkin hastalarda, zidovudin ve lamivudin ile kombinasyon halinde günde iki kez ZİAGEN 300 mg rejimi kullanılarakgerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır.

Günde iki kez (300 mg) uygulamalar:

• Önceden tedavi görmemiş hastalar

Lamivudin ve zidovudin ile kombinasyon halinde abakavir ile tedavi edilen erişkinlerde, viral yükü tespit edilemez (<400 kopya/mL) olan hastaların oranı yaklaşık %70 olup (48 haftada ITTanalizi) CD4 hücrelerinde karşılık gelen bir artış söz konusudur.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada abakavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu ile indinavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu, daha önce tedaviuygulanmamış hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışmadan erken ayrılma oranı yüksek olduğundan(hafta 48 itibariyle hastaların %42’si randomize tedaviyi bırakmıştır), hafta 48’de tedavirejimleri arasında eşdeğerlik ile ilgili net bir sonuca varılmamaktadır. Abakavir ve indinaviriçeren rejimler arasında tespit edilemez viral yük açısından benzer bir antiviral etki gözlenmişolmakla birlikte (sırasıyla abakavir ve indinavir kombinasyonları için; < 400 kopya/ml; tedaviamaçlı analiz (ITT), %47 karşısında %49%; tedavi edildiği gibi analiz (AT), %86 karşısında%94) sonuçlar, başta yüksek viral yükü olan hastalardan oluşan alt kümede olmak üzere(sırasıyla abakavir ve indinavir için; başlangıçta > 100,000 kopya/ml; ITT, %46 karşısında %55;AT, %84 karşısında %93) indinavir kombinasyonu lehine olmuştur.

Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada (CNA30024), önceden hiç antiretroviral tedavi görmemiş 654 HIV enfekte hasta, her ikisi de günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde bir kezefavirenz 600 mg ile kombine olmak üzere günde iki kez abakavir 300 mg veya günde iki kezzidovudin 300 mg almak üzere randomize edilmiştir. Çift kör tedavinin süresi en az 48 haftaolmuştur. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda abakavir grubundaki hastaların %70’i, zidovudingrubundaki hastaların ise %69’su Hafta 48’de plazma HIV-1 RNA <50 kopya/mL virolojikyanıtına ulaşmıştır (tedavi farkı için nokta tahmini: 0.8, %95 GA -6.3, 7.9). Tedavi edildiği gibi(AT) analizinde iki tedavi kolu arasındaki fark daha belirgin olmuştur (abakavir grubundahastaların %88’si karşısında zidovudin grubunda hastaların %95’i; tedavi farklı için noktatahmini: -6.8, %95 GA -11.8; -1.7). Bununla birlikte her iki analiz de iki tedavi kolu arasındaeşit etkililik sonucu ile uyumlu olmuştur.

ACTG5095; daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 enfeksiyonlu 1147 erişkin ile gerçekleştirilen, 3 rejimi karılaştıran (zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC),efavirenz (EFV) karşısında ZDV/3TC/EFV karşısında ZDV/3TC/ABC) randomize (1:1:1), çiftkör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. 32 haftalık medyan takip süresinden sonra nükleozid(ZDV/3TC/ABC) ile üçlü tedavinin, başlangıçtaki viral yüke bakılmaksızın (< veya > 100 000kopya/ml) diğer iki koldan virolojik açıdan düşük etkilikte olduğu gösterilmiştir;ZDV/3TC/ABC kolundaki hastaların %26’sı,

ZDV/3TC/EFV kolundaki hastaların %16’sı ve 4 ilaçlı koldaki hastaların %13’ünde virolojik başarısızlık (HIV RNA >200 kopya/ml) olduğu kabul edilmiştir. Hafta 48’de ZDV/3TC/ABC,ZDV/3TC/EFV ve ZDV/3TC/ABC/EFV kollarında HIV RNA <50 kopya/ml olan gönüllülerinoranlan sırasıyla %63, %80 ve %86 olmuştur. Çalışmanın Veri Güvenliliği İzleme Kurulu butarihte, virolojik başarısızlığı olan hasta oranının yüksek olmasına dayanarak ZDV/3TC/ABCkolunu durdurmuştur. Kalan kollarda tedaviye kör tasarım ile devam edilmiştir. Medyan 144haftalık takipten sonra ZDV/3TC/ABC/EFV kolundaki gönüllülerin %25’i ve ZDV/3TC/EFVkolundaki gönüllülerin %26’sı virolojik başansızlık olarak sınıflandırılmıştır. İki kol arasında ilkvirolojik başarısızlığa kadar geçen süre açısından herhangi bir fark olmamıştır (p=0.73, log-sıratesti). Bu çalışmada ZDV/3TC/EFV rejimine ABC’nin eklenmesi, etkililiği anlamlı düzeydeartırmamıştır.

• Daha önce tedavi edilmiş hastalar

Orta düzeyde antiretroviral tedavi maruziyeti olan erişkinlerde, kombinasyon antiretroviral tedavisine abakavirin eklenmesi, viral yükün azaltılmasında mütevazi faydalar sağlamıştır (hafta16’da medyan değişiklik 0.44 logıokopya/mL).

Önceden yoğun NRTI ön tedavisi almış olan hastalarda abakavirin etkililiği çok düşüktür. Yeni kombinasyon rejiminin parçası olarak tedavi faydası, abakavire çapraz dirençli HIV-1varyantları için seçilmiş olabilecek önceki tedavinin yapısı ve süresine bağlı olacaktır.

Günde bir kez (600 mg) uygulama:

• Önceden tedavi görmemiş hastalar

Abakavirin günde tek doz rejimi, daha önce tedavi görmemiş 770 HIV enfeksiyonlu hastanın kaydedildiği, 48 haftalık, çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışma ile (CNA30021)desteklenmektedir. Bu hastalar esas olarak asemptomatik HIV enfeksiyonlu hastalardı (HastalıkKontrol ve Önleme Merkezi (CDC) evre A). Hastalar günde tek doz lamivudin 300 mg ve gündetek doz efavirenz 600 mg ile kombine olarak günde tek doz 600 mg ya da günde iki kez 300mgabakavir (ABC) almak üzere randomize edilmiştir. Her iki rejim için benzer klinik başarı (tedavifarklı için nokta tahmini -1.7, %95 GA -8.4, 4.9) gözlenmiştir. Bu sonuçlardan, %95 güvenaralığı ile gerçek farkın, günde iki doz rejimi lehine %8.4’ten daha büyük olmadığı sonucunavarılabilmektedir. Bu potansiyel farklılık, günde tek doz abakavirin günde iki doz abakavir ileeşit etkililiğe sahip olduğu genel sonucunu çıkarmak için yeteri kadar küçüktür.

Gerek günde tek gerekse günde iki doz tedavi gruplarında düşük ve benzer bir virolojik başarısızlık insidansı (viral yük >50 kopya/ml) söz konusu olmuştur (sırası ile %10 ve %8).Küçük boyutlu genotipik analiz örnekleminde, günde iki karşısında günde tek doz abakavirrejimlerinde NRTI ile ilişkili mutasyonların daha yüksek oranda olması yönünde bir eğilimolmuştur. Bu çalışmadan sınırlı veri elde edildiğinden kesin bir sonuç çıkartılamamıştır. Gündetek doz rejim olarak uygulanan abakavir ile uzun süreli veriler (48 haftanın ötesinde) henüzsınırlıdır.

• Daha önce tedavi edilmiş hastalar

CAL30001 çalışmasında, daha önce tedavi görmüş ve virolojik başarısızlık göstermiş 182 hasta randomize edilmiş ve 48 hafta boyunca her biri tenofovir ve bir PI ya da NNRTI ile kombineedilen günde tek doz abakavir/lamivudin (FDC) ya da günde iki kez 300 mg abakavir artı gündetek doz 300 mg lamivudin almışlardır. Sonuçlar, ortalama eğri altında kalan alan eksi başlangıçolarak ölçülen HIV-1 RNA azalmaları ile ölçüldüğü üzere, FDC grubunun günde iki kezabakavir işe eşit etkililiğe sahip olduğunu göstermektedir (AAUCMB, sırası ile -1.65 logıokopya/ml’ye karşı -1.83 logıo kopya/ml, %95 GA -0.13, 0.38). Her bir grupta ayrıca HIV-1RNA < 50 kopya/ml (%50’ye karşın %47) ve < 400 kopya/ml (%54’e karşın %57) oranları dabenzer bulunmuştur (ITT popülasyonu). Bununla birlikte, bu çalışmaya yalnızca orta derecelitedavi deneyimi olan hastalar kaydedilmiş olduğundan ve tedavi kolları arasında başlangıçtakiviral yük açısından dengesizlik mevcut olduğundan, bu sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır.

ESS30008 çalışmasında her ikisi de günde iki kez verilen abakavir 300 mg artı lamivudin 150 mg ve bir PI ya da NNRTFden oluşan ilk basamak tedavi rejimi ile viral baskılanmanın sözkonusu olduğu 260 hasta, 48 hafta boyunca bu rejime devam etmek ya da abakavir/lamivudinFDC artı bir PI ya da NNRTFya geçiş yapmak üzere randomize edilmiştir.

Sonuçlar, HIV-1 RNA < 50 kopya/ml olan deneklerin oranı esas alındığında (sırası ile %90 ve %85, %95 GA -2.7, 13.5), FDC grubunun, abakavir artı lamivudin grubu ile karşılaştırıldığındabenzer bir virolojik sonuç (eşit etkili) ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Ek bilgi:

ZİAGEN’in çeşitli farklı çoklu ilaç kombinasyon rejimi ile güvenliliği ve etkililiği halen tam olarak değerlendirilmemiştir (özellikle NNRTFlar ile kombinasyon halinde).

Abakavir beyin omurilik sıvısına (BOS) penetre eder (bkz. bölüm 5.2) ve BOS’ta HIV-1 RNA düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, AIDS demans kompleksi olan hastalarauygulandığında nörofızyolojik performans üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

Randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışma kapsamında HIV enfekte pediatrik hastalarla abakavir ve lamivudinin günde iki kez karşısında günde bir kez doz uygulamaları içeren rejiminkarşılaştırması gerçekleştirilmiştir. Yaşlan 3 ay ila 17 yıl arasında değişen 1206 pediatrikARROW Çalışmasına (COL105677) hasta alınmıştır ve Dünya Sağlık Örgütü tedavikılavuzlannda yer alan ağırlık bandı doz önerilerine göre (HIV enfekte bebeklerde ve çocuklardaantiretroviral tedavi, 2006) dozlar uygulanmıştır. Günde iki kez abakavir ve lamivudini içerenrejimde 36 hafta tedavi sonrasında 669 uygun gönüllü en az 96 hafta süreyle günde iki kez dozalmaya devam etmek ya da günde bir kez abakavir ve lamivudin tedavisine geçmek üzererandomize edilmiştir. Not olarak, bu çalışmada bir yaşın altındaki çocuklar için klinik veri hazırolmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

ARROW çalışmasının günde bir kez karşısında günde iki kez abakavir + lamivudin randomizasyonunda Hafta 48 ve Hafta 96’da <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNAdeğerlerine dayalı virolojik yanıt (gözlemsel analiz)

Hafta 48’de ve ayrıca hafta 96’da (ikincil sonlanma noktası) <80 c/mLTik birincil sonlanma noktası için -%12 şeklindeki eşit etkililik maıjında ve test edilen ve tamamı bu eşit etkilik marjıdahilinde olan diğer tüm eşiklerde (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), günde bir kez abakavir+ lamivudin doz grubunun, günde iki doz grubu ile eşit etkililikte olduğu gösterilmiştir. Gündeiki kez karşısında günde bir kez uygulamanın heteroj enliğin, test eden alt grup analizlericinsiyet, yaş veya randomizasyon zamanındaki viral yükün anlamlı bir etkisinin olmadığınıgöstermiştir. Sonuçlar, analiz yöntemi fark etmeksizin eşit etkililiği desteklemiştir.

Kör olmayan tasarımla uygulanan NRTI kombinasyonlarını (nelfınavir içeren veya içermeyen) karşılaştıran ayrı bir çalışmada, lamivudin ve zidovudin ile tedavi edilen hastalar ilekarşılaştırıldığında (%47), abakavir ve lamivudin (%71) veya abakavir ve zidovudin (%60) iletedavi edilen hastaların daha yüksek bir oranı 48 haftada HIV-1 RNA <400 kopya/mL değerinesahip olmuştur [p=0.09, tedavi amaçlı analiz]. Benzer şekilde, abakavir içeren kombinasyonlarlatedavi edilen çocukların daha yüksek oranlarında 48 haftada HIV-1 RNA <50 kopya/mLolmuştur (sırasıyla %53, %42 ve %28, p=0.07).

Bir farmakokinetik çalışmada (PENTA 15), 12 aylıktan küçük, virolojik kontrol sağlanmış dört hasta günde iki kez abakavir + lamivudin oral çözeltiden günde bir kez rejimine geçiş yapmıştır.Hafta 48’de üç hastada viral yük tespit edilemez iken bir hastada plazmatik HIV-RNA 900kopya/ml olmuştur. Bu gönüllülerde herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Abakavir, oral uygulamayı takiben hızla ve iyi emilir. Erişkinlerde mutlak biyoyararlanımı %83 civarındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (C_maks) ulaşmak içinortalama süre (t_mak_s), tablet formunda yaklaşık 1.5 saattir.

Tablet ile solüsyon arasında EAA değeri bakımından farklılık gözlenmemiştir. Günde iki kez 300 mg dozda uygulanan abakavir tabletin ortalama kararlı durum C_maks’ı yaklaşık 3.00mikrogram/ml ve 12 saatlik doz aralığında ortalama EAA değeri yaklaşık 6.02mikrogram.saat/ml’dir (günlük EAA değeri yaklaşık 12.0 mikrogram.saat/ml). Oral solüsyonunCmaks değeri tabletinkinden hafifçe daha yüksektir. 600 mg abakavir tablet dozundan sonraortalama abakavir C_maks değeri yaklaşık 4.26 mikrogram/ml ve ortalama EAA 11.95mikrogram. saat/ml ’ dir.

Yemekle birlikte alınımı, emilimini geciktirir ve C_mak_sT azaltır; fakat toplam plazma konsantrasyonlarını (EAA) etkilemez. Bu nedenle abakavir yemekle birlikte veya aç karnınaalınabilir.

Ezilen tabletlerin az miktar yan katı yiyecekle veya sıvı ile alınmasının farmakokinetik kalite üzerinde etkisi olması beklenmez, dolayısıyla klinik etkiyi değiştirmesi beklenmez. Bu sonucaaktif maddenin fızikokimyasal va farmakokinetik verisine ve hastanın tabletin tamamını ezerekve bekletmeden aldığını varsayarak abakavirin sudaki çözünürlüğüne dayanılarak varılmıştır.Dağılım:

İ.V. uygulamayı takiben, abakavirin serbest olarak vücut dokulanna geçtiğini gösterir şekilde, görünür dağılım hacmi yaklaşık 0.8 1/kg’dır.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda yapılan çalışmalar abakavirin, %30 ile %44 arasında değişen BOS/plazma EAA oranıyla serebrospinal sıvıya (BOS) iyi penetre olduğunu göstermiştir. Faz Ifarmakokinetik bir çalışmada, günde iki kez 300 mg abakavir uygulanmasını takiben, abakavirinBOS’a penetrasyonu incelenmiştir. Dozdan 1.5 saat sonra BOS’da ulaşılan ortalamakonsantrasyon 0.14 mikrogram/ml’dir. Günde iki kez 600 mg uygulanarak yapılan başka birfarmakokinetik çalışmada abakavirin BOS’taki konsantrasyonu, zaman içinde artarakuygulamadan 0.5-1 saat sonra yaklaşık 0.13 mikrogram/ml’den, 3-4 saat sonra yaklaşık 0.74mikrogram/ml’ye yükselmiştir. Doruk konsantrasyonlarına 4 saatte erişilememiş de olsa,gözlenen değerler, 0.08 mikrogram/ml veya abakavire ait 0.26 mikromol düzeyindeki lECso’den9 kat daha yüksekti.

In vitro plazma protein bağlanma çalışmaları, abakavirin terapötik dozlarda insan plazma proteinlerine yalnızca düşük ile orta derecede (yaklaşık %49 oranında) bağlandığını gösterir. Budurum, plazma protein bağlama yerinden ayrılma nedeniyle olan ilaç etkileşimleri olasılığınındüşük olduğunu işaret eder.

Biyotransformasvon:

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur; uygulanan dozun %2’sinden azı değişmemiş halde böbrekten atılır. İnsanda temel metabolizma yollan alkol dehidrogenaz ve uygulanandozun yaklaşık % 66’sim oluşturan 5’-karboksilik asidi ve 5’-glukuronidi meydana getirenglukuronidasyondur. Bu metabolitler idrarla atılır.

Eliminasvon:

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü 1.5 saattir. Günde iki kez 300 mg dozunda oral yolla uygulanan abakavirin çoklu dozlanndan sonra anlamlı bir ilaç birikimi olmamıştır. Abakavirinatılımı, oluşan metabolitlerin esas olarak idrarla atıldığı karaciğer metabolizması ile gerçekleşir.Uygulanan abakavir dozunun yaklaşık %83’ü idrarda metabolitler ile değişmemiş abakavirşeklindedir; gerisi feçesle atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar

Çocuklarda yürütülen klinik çalışmalara göre abakavir , oral solusyonve tablet formülasyonu ile hızla ve iyi düzeyde emilir Plazma abakavir maruziyetinin aynı dozda uygulandığında her ikiformülasyon için aynı olduğu gösterilmiştir. Önerilen dozaj rejimine göre abakavir oralçözeltisini alan çocuklar yetişkinlere benzer plazma abakavir maruziyeti ele eder. Önerilen dozajrejimine göre abakavir oral tabletleri kullanan çocuklar tablet formülasyonu ile daha yüksekmg/kg dozlar uygulandığından oral çözelti alan çocuklardan daha yüksek plazma abakavirmaruziyeti elde eder.

Üç aylıktan küçük bebeklerde Ziagen kullanımını önermek için yeterli güvenlilik verisi yoktur. Mevcut kısıtlı veriler 30 günlükten küçük neonatlarda 2 mg/kg’lık bir oral çözelti dozunun dahabüyük çocuklara uygulanan 8 mg/kg oral çözelti dozuna benzer veya daha yüksek AUC’lersağladığını göstermektedir.

Farmakokinetik verileri 12 yaş altındaki çocukları kaydeden 3 farmakokinetik çalışmadan (PENTA 13, PENTA 15 ve ARROW PK alt çalışması) elde edilmiştir. Veriler aşağıdaki tablodagösterilmektedir:

Çalışmalarda Günde Bir Kez ve Günde İki Kez Oral Uygulama İçin Kararlı Durum Plazma Abakavir AUC (0-24) (jıg.s/mL) ve İstatistiksel Karşılaştırmaların Özeti

PENTA 15 çalışmasında, günde iki kereden günde bir kere rejime geçirilen 12 aylıktan küçük dört gönüllünün geometrik ortalama plazma abakavir EAA(0-24) (%95 CI) değeri (bkz., bölüm5.1) günde bir kez doz uygulamada 15.9 (8.86, 28.5) pg.s/mL ve günde iki kez doz uygulamada12.7’dir (6.52, 24.6) pg.s/mL.

Yaslılar: abakavirin farmakokinetiği 65 yaş üzerindeki hastalarda araştırılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu olanlar

Abakavir başlıca karaciğer tarafından metabolize edilir. Abakavirin farmakokinetiği 600 mg’lık tekli doz alan hafif hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh skoru 5-6) hastalarda araştırılmıştır.Bulgular abakavir AEiC’sinde ortalama 1.89 katlık [1.32; 2.70] ve eliminasyon yarılanmaömründe 1.58 [1.22; 2.04] katlık bir artış göstermiştir. Abakavir maruziyetinde önemlideğişkenlik nedeniyle hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda dozajın azaltılmasına ilişkin biröneri mümkün değildir.

Renal bozukluk

Abakavir başlıca karaciğer tarafından metabolize edilir ve abakavirin yaklaşık %2’si idrara değişmeden atılır. Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda abakavirin farmakokinetiği normalrenal fonksiyona sahip hastalardakine benzerdir. Bu nedenle renal bozukluğu olan hastalardadozajda azaltma gerekmemektedir. Kısıtlı deneyim temelinde Ziagen son evre renal hastalığıolan hastalarda kaçınılmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez

Abakavir bakteriyel testlerde mutajenik değildi; fakat in vitro insan lenfosit kromozom aberasyon tayininde, fare lenfoma tayininde ve in vivo mikronükleus testinde etkinlikgöstermiştir. Bu durum diğer nükleozit analoglannın bilinen etkinliği ile uyumludur. Busonuçlar abakavirin yüksek test konsantrasyonlarında hem in vitro hem de in vivo kromozomhasarına neden olmak açısından zayıf potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Fare ve sıçanlarda oral uygulanan abakavirin karsinojenisite çalışmaları, habis ve habis olmayan tümörlerin insidansında bir artış göstermiştir. Habis tümörler her iki türde erkeklerde preputialbezlerde ve dişilerde klitoris bezlerinde ve karaciğer, mesane, lenf düğümleri ve dişi sıçanlarınderi altında oluşmuştur.

Klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında, abakavir tedavisinin sıçanlarda ve maymunlarda karaciğer ağırlıklarını artırdığı gösterilmiştir. Bunun klinik ilgisi bilinmemektedir. Klinikçalışmalardan abakavirin hepatotoksik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Ayrıca, abakavirmetabolizmasının oto-indüksiyonu veya hepatik metabolize olan diğer tıbbi ürünlerinmetabolizmasının indüksiyonu insanlarda gözlenmemiştir.

Bu tümörlerin çoğu, farelerde 330 mg/kg/gün ve sıçanlarda 600 mg/kg/gün olan yüksek abakavir dozunda oluşmuştur. Bu doz düzeyleri insanlarda beklenen sistemik maruziyetin 24-32 mislineeşitti. Farklı olarak preputial (sünnet derisiyle ilgili) bezi tümörü 110 mg/kg’da meydanagelmiştir. Bu insandaki beklenen sistemik maruziyetin 6 misline eşdeğerdi. İnsanlarda bu bezinyapısal karşılığı yoktur. İnsanlarda karsinojenik potansiyeli bilinmediğinden, bu verilerinsanlara olan karsinojenik riskinin beklenen klinik yararları ile karşılaştırılmasınıdüşündürmektedir.

Üreme toksikolojisi

Hayvanlarda abakavir ve/veya ilişkili metabolitlerinin plasental transferi gösterilmiştir. Embriyo ve fetusta toksisite gelişimi kanıtları sadece matemal olarak 500 mg/kg/gün üzerindeki toksikdozlara maruz bırakılan sıçanlarda gözlenmiştir. Bu doz, insanda EAA’ya dayanan terapötikmaruziyetin 32-35 misline eşdeğerdi. Bulgular fetal ödem, varyasyonlar ve malformasyonlar,rezorp siy onlar ve fetal vücut ağırlığında azalma ve ölü doğumda artışı içermekteydi. Prenatal vepostnatal gelişimde etki yapmayan doz 160 mg/kg/gün olarak saptanmıştır. Bu doz insandamaruz kalınan dozun yaklaşık 10 misline eşittir. Benzer bulgular tavşanlarda gözlenmemiştir.

Bir sıçan fertilite çalışmasında 500 mg/kg abakavire kadar olan dozlar erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etki yapmamıştır.

Hayvan toksisitesi ve /veya farmakolojisi

Sıçan ve fare kalplerinde 2 yıl abakavir uygulanmasını takiben hafif miyokardiyal dejenerasyon gözlenmiştir. Sistemik maruziyet, insanlarda beklenen sistemik maruziyetin 7 ila 24 mislineeşdeğerdi. Bu bulgunun klinik ilişkisi saptanmamıştır.