5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antienflamatuvar ve anti-romatizmal ürünler, non-steroidler, asetik asit türevleri ve ilişkili maddeler (ATC kodu: M01A B05).

Etki mekanizması

Diklofenak sodyum, belirgin antiromatizmal, antienflamatuvar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, nonsteroidal yapıda bir bileşimdir. Deneysel olarak da gösterildiği üzere, prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu diklofenakın etki mekanizması için esas kabul edilmektedir. Prostaglandinler enflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda majör rol oynarlar.

Diklofenak sodyum, in vitro olarak, insan vücudunda erişilenlere eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdakta proteoglikan biyosentezini baskılamaz.

Farmakodinamik etkiler

Diklofenak, romatizmal hastalıklarda kullanıldığında, antienflamatuvar ve analjezik özellikleriyle dinlenme sırasında ve hareket halinde ortaya çıkan ağrı, sabah sertliği ve eklemlerde şişme gibi semptom ve belirtileri belirgin bir şekilde ortadan kaldırır ve aynı zamanda fonksiyonda düzelme sağlar.

Travma sonrası ve postoperatif enflamatuvar durumlarda diklofenak sodyum, hem spontan ağrıyı hem de hareket halindeki ağrıyı hızla dindirir ve enflamatuvar şişme ve yara ödemini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Diklofenakın süpozituvarlardan emilimi çabuk başlar. Ancak, emilim hızı oral yoldan verilen enterik kaplı tabletlerin emilimine göre daha yavaştır. 50 mg’ lık süpozituvar alındıktan sonra ortalama 1 saat içinde doruk plazma konsantrasyonlarına erişilir, fakat birim doz için maksimum konsantrasyonlar enterik kalplı tabletlerin alınmasından sonra erişilenlerin yaklaşık 2/3’sidir. Emilen miktar doz ile lineer olarak ilişkilidir.

Karaciğerden ilk geçişinde (“ilk geçiş” etkisi) diklofenakın yaklaşık yarısı metabolize edildiği için, oral veya rektal verilmesini takiben konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan, aym dozun parenteral yolla verilmesini takiben elde edilenin yaklaşık yarısıdır. Tekrar eden dozlarda verildikten sonra farmakokinetik davranışı değişmez. Tavsiye edilen doz

aralıklarına uyulduğu takdirde bir birikim meydana gelmez.

Eşdeğer dozların (mg/kg vücut ağırlığı) verilmesinden sonra çocuklarda elde edilen plazma konsantrasyonları, erişkinlerde erişilene benzer.

Dağılım

Diklofenak, başlıca serum albumini olmak üzere (% 99.4), serum proteinlerine % 99.7 oranında bağlanır. Sanal dağılım hacmi 0.12 ila 0.17 L/kg’dır.

Diklofenak sinovyal sıvıya geçer. Plazmada doruk konsantrasyona ulaştıktan 2 ila 4 saat sonra, sinovyal sıvıda maksimum konsantrasyonlara erişir. Sinovyal sıvıdan eliminasyon yarı ömrü 3 ila 6 saattir. Doruk plazma düzeylerine eriştikten 2 saat sonra, sinovyal sıvıda aktif madde konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek düzeye ulaşır ve 12 saat boyunca plazmadakinden daha yüksek kalır.

Biyotransformasyon

Diklofenakın biyotransformasyonu, kısmen esas molekülün glukuronidasyonu, fakat esas olarak, çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen, çeşitli fenolik metabolitlerin (3’-hidroksi-, 4’-hidroksi-,5-hidroksi-,4’, 5-dihidroksi ve 3’-hidroksi-4’metoksi-diklofenak) elde edildiği, tek veya multipl hidroksilasyonu ve metoksilasyonu ile olur. Bu fenolik metabolitlerin ikisi biyolojik olarak, fakat diklofenaktan çok daha az derecede aktiftir.

Eliminasyon

Diklofenakın plazmadan total sistemik klirensi 263 ± 56 ml/dak.’dır. Plazmadaki terminal yarı ömrü 1 ila 2 saattir. Metabolitlerin 4’ü (2 tane aktif olanı da dahil) 1 ila 3 saat olan kısa plazma yarı ömrüne sahiptir. Bir metabolitin (3’-hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) plazma yarı ömrü çok daha uzundur. Ancak, bu metabolit hemen hemen etkisizdir.

Verilen dozun yaklaşık % 60’ ı esas molekülün glukuronid konjugatı şeklinde ve çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen metabolitleri halinde idrarla atılır. % 1’ den daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Dozun geri kalan kısmı, metabolitleri halinde safra yoluyla feçesle atılır.

Hastalardaki Karakteristik Özellikleri

İlacın absorpsiyonu, metabolizması veya atılımında yaşa bağımlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Renal yetersizliği olan hastalarda, mutad dozlarda uygulandığında, tek doz kinetiğine göre diklofenakın birikmediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi < 10 ml/dak. olduğunda, hidroksi metabolitlerin hesaplanmış kararlı durum plazma düzeyleri normal kişilerinkinden yaklaşık 4 kat daha fazladır. Bununla beraber, metabolitler safra vasıtasıyla temizlenirler.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diklofenak ile yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları ve genotoksisite, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarından elde edilen preklinik veriler önerilen terapötik dozlarda insanlarda özel bir zarar ortaya konmamıştır. Diklofenak’ın fare, sıçan ya da tavşanlarda teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu gösteren bir kanıt saptanmamıştır.

Diklofenak ebeveyn sıçanlarda doğurganlık üzerinde etki göstermemiştir. Aynı şekilde ceninin de pre-, peri- ve postnatal gelişimini de etkilememiştir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlar üzerinde teratojenik etki saptanmamıştır. Çeşitli in vitro ve in vivo deneylerde mutajenik etki görülmemiş ve sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyel saptanmamıştır.