5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kan glukozu düşürücü ilaçlar, insülinler hariç ATC kodu: A10BX04

Etki mekanizması

Eksenatid glukagon-benzeri peptid-1’in (GLP-1) reseptör agonisti olup glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)’in antihiperglisemik etkilerini gösterir. Eksenatid amino asit dizilişi kısmen insan GLP-1 ile örtüşür. Eksenatidin bilinen insan GLP-1 reseptörüne in vitro bağlandığı ve aktive ettiği gösterilmiştir, etki mekanizmasına siklik AMP ve/veya diğer intrasellüler iletişim yolakları aracılık etmektedir.

Eksenatid glukoza-bağımlı olarak pankreatik beta hücrelerinden insülin salgılanmasını artırır. Kan şekeri konsantrasyonları düşünce, insülin sekresyonu yavaşlar. Eksenatid, tek başına metformin ile birlikte kullanıldığında, plasebo ile birlikte metformin kullanımına göre hipoglisemi görülme sıklığında bir artış gözlenmemiştir ve bu da glukoza-bağımlı insülinotropik mekanizmasına bağlı olabilir (bkz. bölüm 4.4).

Eksenatid, Tip 2 diyabette uygun olmayan şekilde yükselmiş glukagon sekresyonunu baskılar. Düşük glukagon konsantrasyonları azalan hepatik glukoz çıkışına yol açar. Ancak eksenatid, hipoglisemiye karşı normal glukagon yanıtını ve diğer hormon yanıtlarını bozmaz.

Eksenatid, gastrik boşalmayı yavaşlatır ve böylece yiyeceklerle alınan glukozun dolaşıma geçiş hızını azaltır.

Farmakodinamik etkiler

BYETTA, Tip 2 diyabetli hastalarda tokluk ve açlık glukoz konsantrasyonlarının her ikisini de anında ve uzun süreli düşürücü etkileriyle glisemiyi kontrol altına alır.

Klinik etkililik

Klinik çalışmalar 3945 hasta ile yapılmıştır (2997’si eksenatid ile tedavi edilmiştir). Bunların %56’sı erkek ve %44’ü kadındır. 319 hasta (230’u eksenatid ile tedavi edilmiştir) 70 yaş ve üzeri ve 34 hasta (27’si eksenatid ile tedavi edilmiştir) 75 yaş ve üzeridir.

BYETTA, metformin, sülfonilüre ya da her ikisi ile birlikte üçlü kombinasyon şeklinde kullanıldığı 3 plasebo kontrollü çalışmada 30 hafta boyunca tedavi edilen hastalarda HbA1c ve vücut ağırlığını düşürmüştür. HbA1c değerlerindeki bu düşüşler, genel olarak tedavinin başlatılmasından sonra 12. haftada gözlenmiştir (bkz. Tablo 2). HbA1c’deki düşüş uzun süre korunmuş ve kilo kaybı, günde iki kez 10 mikrogram alan, hem plasebo-kontrollü çalışmaları hem de genişletilmiş kontrolsüz çalışmaları (n=137) tamamlayan hastaların alt grubunda en 82 hafta boyunca devam etmiştir.

Tablo 2: 30 haftalık plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş sonuçları (tedavi amaçlı hastalar)

16 hafta süreli, plasebo kontrollü çalışmada mevcut tiyazolidindion tedavisine, metformin ile ya da metformin olmadan, BYETTA (n=121) veya plasebo (n=112) ilave edilmiştir. BYETTA (4 hafta süreyle günde iki kez 5 mikrogram, ardından günde iki kez 10 mikrogram), plasebo ile kıyaslandığında, kiloda olduğu kadar (-1.5’e karşı -0.2 kg) HbA1c başlangıç değerlerinde de (% -0.8’e karşı + %0.1) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır. BYETTA, bir tiyazolidindion ile birlikte kullanıldığında, hipoglisemi görülme sıklığı, plasebo ile tiyazolidindionun birlikte kullanımı ile benzer olmuştur. 65 yaş üzeri hastalarda ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda deneyim kısıtlıdır.

İnsülin-karşılaştırmalı çalışmalarda, BYETTA (4 hafta süreyle 5 mikrogram günde iki kez, ardından 10 mikrogram günde iki kez) metformin ve sülfonilüre ile kombine olarak kullanıldığında HbA1c düşüşü ölçüldüğünde, glisemik kontrolü anlamlı şekilde (istatistiksel ve klinik olarak) iyileştirmiştir. Bu tedavi etkisi 26-haftalık bir çalışmada insülin glarginin etkisi (ortalama insülin dozu 24.9 IU/gün, çalışma sonunda doz aralığı 4-95 IU/gün) ve 52-haftalık bir çalışmada bifazik insülin aspartın etkisi (ortalama insülin dozu 24.4 IU/gün, çalışma sonunda doz aralığı 3-78 IU/gün) ile karşılaştırılabilir olmuştur. BYETTA, HbA1c değerlerini %8.21 (n=228) ve %8.6 (n=222)’dan %1.13 ve %1.01 düşürürken, insülin glargin %8.24 (n= 227)’ten %1.10 ve bifazik insülin aspart %8.67 (n=224)’den %0.86 düşürmüştür. BYETTA ile 26 haftalık çalışmada 2.3 kg (%2.6) ve 52 haftalık çalışmada 2.5 kg (%2.7) kilo kaybı elde edilirken, insülin ile tedavi kilo alımıyla ilişkilendirilmiştir. Tedavi farkları (BYETTA eksi karşılaştırma ilacı) 26 haftalık çalışmada -4.1 kg ve 52 haftalık çalışmada -5.4 kg olmuştur. Yedi-noktalı, kişinin kendi

kendine izlediği kan glukoz profilleri (yemeklerden önce ve sonra ve sabah saat 3:00’de), yemekten sonraki periyotlarda kan glukoz değerlerinin BYETTA enjeksiyonundan sonra insüline göre anlamlı derecede düştüğünü göstermiştir. BYETTA ile karşılaştırıldığında insülin alan hastalarda, yemek öncesi kan glukoz konsantrasyonları genellikle daha düşük olmuştur. BYETTA ve insülin için ortalama günlük kan glukoz değerleri benzerdir. Bu çalışmalarda hipoglisemi görülme sıklığı BYETTA ve insülin tedavisinde benzer olmuştur.

BYETTA lipid parametreleri üzerine bir advers etki göstermemiştir. Kilo kaybı ile birlikte trigliseridlerde bir düşüş eğilimi gözlenmiştir.

BYETTA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, beta-hücre fonksiyonları için homeostaz modeli değerlendirmesi (HOMA-B) ve proinsülin-insülin oranı gibi ölçümler kullanılarak beta-hücre fonksiyonlarında iyileşme olduğu gösterilmiştir. Bir farmakodinamik çalışma, Tip 2 diyabetli hastalarda (n=13) intravenöz glukoz bolus uygulamasına yanıt olarak birinci faz insülin sekresyonunun düzeldiğini ve ikinci faz insülin sekresyonunda iyileşme olduğunu göstermiştir.

52 haftaya kadar uzun süreli kontrollü çalışmalarda, BYETTA ile tedavi edilen hastalarda bulantı oluşumundan bağımsız olarak vücut ağırlığında bir azalma görülmesine rağmen bulantı ortaya çıkan grupta azalma daha fazla olmuştur (ortalama azalma 2.4 kg’ a karşı 1.7 kg).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tip 2 diyabetli hastalarda subkütan uygulamayı takiben, eksenatid medyan doruk plazma konsantrasyonlarına 2 saatte ulaşır. Subkütan 10 mikrogram eksenatid dozu uygulanması sonrasında ortalama doruk eksenatid konsantrasyonu (Cmaks) 211 pg/ml ve genel ortalama eğri altında kalan alan (EAA0_„) 1036 pg^sa/ml olmuştur. Eksenatide maruziyet 5 ila 10 mikrogram terapötik doz aralığında doğrusal orantılı artmıştır. Eksenatidin karın, uyluk veya üst kola subkütan uygulanması ile benzer emilim gözlenmiştir.

Dağılım:

Eksenatidin subkütan tek bir doz uygulanması sonrasındaki ortalama görünen dağılım hacmi 28 litredir.

Biyotransformasyon:

Klinik dışı çalışmalar eksenatidin ağırlıklı olarak glomerüler filtrasyon ve ardından proteolitik degradasyon ile atıldığını göstermiştir.

Eliminasyon:

Klinik çalışmalarda eksenatidin ortalama görünen klerensi 9 l/saat ve ortalama terminal yarı ömrü 2.4 saattir. Eksenatidin bu farmakokinetik özellikleri dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: Bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Hafif (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) ve orta (kreatinin klerensi 30-50 ml/dak) derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilere kıyasla eksenatid klerensi hafifçe azalmıştır (hafif derecede böbrek yetmezliğinde %13 azalma ve orta derecede böbrek yetmezliğinde %36 azalma). Son dönem böbrek yetmezliğinde diyaliz görmekte olan hastalarda klerens %84 gibi anlamlı düzeyde azalmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği: Akut veya kronik karaciğer yetmezliği tanısı bulunan hastalarda bir farmakokinetik çalışma düzenlenmemiştir. Eksenatid başlıca böbrek yoluyla atılmaktadır, bu nedenle hepatik fonksiyonların eksenatid kan konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Cinsiyet ve ırk: Cinsiyet ve ırkın eksenatid farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi yoktur.

Yaşlılar: Yaşlılarda uzun süreli kontrollü veriler kontrollü veriler kısıtlıdır fakat 75 yaşa kadar artan yaşlarda eksenatid maruziyetinde belirgin bir değişiklik öngörülmemektedir. Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmada, eksenatid (10 mikrogram) uygulaması 7585 yaş arası 15 yaşlı hasta 45-65 yaş arası 15 hasta ile karşılaştırıldığında büyük ihtimalle daha yaşlı grupta renal fonksiyonda azalma ile ilgili olarak ortalama eksenatid EAA’da %36’lık artış ile sonuçlanmıştır (bkz.bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon: Tip 2 diyabetli ve yaşları 12 ve 16 arasındaki 13 hastada yapılan bir tek-doz farmakokinetik çalışmasında, eksenatid uygulaması (5 mikrogram) sonucu, ortalama EAA değeri (%16 düşük) ve Cmaks değeri (%25 düşük) yetişkin hastalarda elde edilen değerlere kıyasla daha düşük olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi veya genotoksisite çalışmalarına dayalı olan, insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Karsinojenik potansiyel:

2 yıl süreyle eksenatid verilen dişi sıçanlarda, insanlardaki klinik maruziyetinin 130 katı bir eksenatid plazma maruziyet düzeyi ortaya koyan en yüksek dozda, 250 mikrogram/kg/gün, benign tiroid C-hücre adenomu görülme sıklığında artış gözlenmiştir. Bu görülme sıklığı sağ kalma açısından düzeltildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Erkek sıçanlarda veya her iki cinsiyetteki farelerde tümörojenik yanıt görülmemiştir.

Üreme toksisitesi:

Hayvan çalışmaları fertilite veya gebelik açısından doğrudan zararlı etkilere işaret etmemiştir. Orta dönem gebelik sırasında yüksek eksenatid dozları, iskelete etki etmiş ve farelerde ve tavşanlarda fötal büyümeyi azaltmıştır. Son dönem gebelik sırasında ve emzirme döneminde yüksek eksenatid dozlarına maruz kalan farelerde neonatal büyüme azalmıştır.