5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif Solunum Yolu Hastalıklarında Kullanılan Diğer Sistemik İlaçlar, Ksantinler
ATC kodu: R03DA04

Teofilin, bronş düz kas adele spazmını çözer ve pulmoner fonksiyonu düzeltir. Oral teofilin;bronşiyal astım, kronik bronşit ve amfizem gibi reversibl bronkokonstriksiyonun bulunduğu bütün kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının idame tedavisi için uygundur.

Teofilin, reversibl obstrüksiyonlu hastaların solunum yollarında iki farklı etkiye sahiptir: düz kas gevşemesi (yani bronkodilatasyon) ve solunum yolunun uyarana verdiği yanıtın baskılanması (yani bronkodilatör olmayan profilaktik etkiler). Teofilinin etki mekanizmaları kesin olarak biliniyor olmasa da, hayvanlarda gerçekleştirilen deneyler bronkodilatasyona iki fosfodiesteraz izoenziminin (PDE III ve, daha az olarak, PDE IV) inhibisyonunun aracılık ettiğini düşündürürken, bronkodilatör olmayan profilaktik etkiler muhtemelen PDE III inhibisyonu veya adenosin reseptörlerinin antagonizmasını içermeyen bir veya birden fazla moleküler mekanizma yoluyla gerçekleşmektedir.

Teofilin, diyafram kaslarının kasılma gücünü artırmaktadır. Bu etki, adenozinin aracılık ettiği bir kanal yoluyla kalsiyum alımının artmasına bağlı gibi görünmektedir.

Serum Konsantrasyonu-Etki İlişkisi: 5-20 mikrogram/ml serum teofilin konsantrasyon aralığında bronkodilatasyon oluşmaktadır. Semptomların kontrolünde klinik açıdan önemli iyileşme sağlamak için çoğu çalışmada doruk serum teofilin konsantrasyonlarının 10 mikrogram/ml’den fazla olması gerektiği, ancak hastalığı hafif seyreden hastaların daha düşük dozlardan fayda sağlayabilecekleri saptanmıştır. 20 mikrogram/ml’den fazla serum teofilin konsantrasyonlarında, advers etkilerin hem sıklığı hem de şiddeti artmaktadır. Genel olarak, zirve serum teofilin konsantrasyonunun 10 ila 15 mikrogram/ml arasında tutulması, ilacın potansiyel terapötik faydasının en yüksek seviyede ortaya çıkmasını sağlarken ciddi advers olay riskini en aza indirmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşağıdaki farmakokinetik değerler 350 mg TALOTREN kapsülün insana tek doz verilmesi ile elde edilmiştir.

Emilim:

Emilim yarılanma ömrü 2.1 - 2.7 saattir. Doruk plazma konsantrasyonuna ilaç alımından 6 - 9 saat sonra ulaşılır.

Dağılım
:

Teofilinin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığı temel alındığında, yaklaşık 0,45 l/kg’dır (0,3 - 0,7 l/kg aralığında). Teofilin sistemik dolaşıma girer girmez, yaklaşık %40’ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Azalmış protein bağlamasına sahip hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenli bir dozaj ayarlama yöntemi ortaya koymaktadır. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mikrogram/ml aralığında tutulmalıdır.

Biyotransformasyon:

Oral doz uygulamasının ardından, teofilin hiçbir ölçülebilir ilk-geçiş eliminasyonundan geçmez. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık %90’ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyon ve 1,3 dimetilürik aside hidroksilleme yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ardından ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık %6’sı kafeine N-metilasyon ile dönüştürülür.

Eliminasyon:

Yeni doğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık %50’si değişmeden idrarla atılır. Üç aylık bebeklerde, teofilin dozunun yaklaşık %10’u, değişmeden idrarla atılır. Kalanı, esas olarak 1,3-dimetilürik asit (%35-40), 1-metilürik asit (%20-25) ve 3-metilksantin (%15- 20) olarak idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığını önceden doğru bir şekilde kestirmek mümkün olmamakla birlikte, çok yüksek ilk klerens oranına sahip hastalarda (yani, ortalama dozun üstünde düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları) dozaj değişimine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler görülme olasılığı en yüksek düzeydedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği ya da böbrek yetmezliği bulunanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalarda teofilinin yüksek kan düzeylerini önlemek için doz ayarlaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

Teofilinin klerensi sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (60 yaş üzeri), sağlıklı genç yetişkinlere kıyasla yaklaşık ortalama %30 daha düşüktür. Yaşlı hastalarda doz değişiklikleri yapılırken çok dikkat edilmesi ve serum teofilin konsantrasyonlarının sıklıkla izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda:

Yeni doğanlarda teofilinin klirensi çok düşüktür. Teofilin klerensi bir yaşına gelindiğinde en üst seviyeye ulaşmakta, 9 yaşına kadar göreceli olarak sabit kalmakta ve sonrasında, yaklaşık 16 yaşına gelindiğinde yaklaşık %50 kadar azalarak yetişkin değerlerine gerilemektedir. Pediyatrik hastalarda dozaj seçimine dikkat edilmesi ve serum teofilin konsantrasyonlarının dikkatlice izlenmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Sigara Kullananlar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez ve fertilite bozukluğu:

Teofilin, Ames salmonella, in vİvo ve in vitro hücre genetiği, mikronükleus ve Çin hamsterı over test sistemlerinde çalışılmış ve genotoksik olduğu saptanmamıştır.

14 haftalık bir sürekli yetiştirme çalışmasında, çiftleştirilen B6C3F1 fare çiftlerine 120, 270 ve 500 mg/kg oral dozlarında (mg/m bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 misli) uygulandığında, teofilin fertiliteyi bozmuş ve bu durum doğum başına canlı fare yavrusu sayısındaki düşüş, doğurgan çift başına ortalama yavru sayısındaki düşüş, ve yüksek dozdaki gestasyon dönemindeki artış ile orta ve yüksek dozlarda canlı dünyaya gelen yavru oranındaki düşüşle de ispat edilmiştir. 13 haftalık toksisite çalışmalarında teofilin F344 sıçanlara ve B6C3F1 farelere 40-300 mg/kg’lık oral dozlarda (mg/m2 bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) uygulanmıştır. Yüksek dozda, her iki türde de, testiküler ağırlıkta düşüş de dahil, sistemik toksisite görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER