TADOCEL 20 mg/1 ml inf. için konsantre çöz. içeren flakon Zararları

Actavis Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

Tadocel zararları, Tadocel önlemler, Tadocel riskler, Tadocel uyarılar, Tadocel yan etkisi, Tadocel istenmeyen etkiler, Tadocel cinsel, Tadocel etkileri, Tadocel tedavi dozu, Tadocel aç mı tok mu, Tadocel hamilelik, Tadocel emzirme, Tadocel alkol, Tadocel kullanımı bilgilerini içerir.

İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine TADOCEL uygulanan (AC-TH) 1068 hasta

• Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak TADOCEL ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksorubisin ile kombine TADOCEL alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda TADOCEL alan 1312 hasta

• Trastuzamab ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 92 hasta

• Kapesitabin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda TADOCEL alan 121 hasta.

• Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasİl ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan Önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına TADOCEL’in en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm’’, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. TADOCEL diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab İle kombinasyon halinde hastalann %10’undan fazlasında bildirilen istemneyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, TADOCEL monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%3Le karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalannda yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (>%5) tedaviyle ilişkili İstenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler: İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite reaksiyonlan, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağnsı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Sinir sistemi bozukluklan

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonlan gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsıyonlan içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta İçinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir, (bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onıkoliz İle birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

£ İnfüzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı tutulması, periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tablolan içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

•TADOCEL 100 mg/m“tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın

olmayan

istenmeyen

etkiler

>1/1000 ila

<1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %S.l. %1.7 oranında ölümle sonuçlanan sepsis ve pnömoni dahil):

Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6)

Kan ve lenfatik

sistem

bozuklukları

Nötropeni (G4: %76,4): Anemi (G3/4: %&.9l Febril nötropeni

Trombositopeni (G4: %0.2ı

İmmün sistem bozukluklan

Hipersensitivite (G3/4: %5.3)

Metabolizma ve

beslenme

bozukluklan

Anoreksi

Sinir sistemi bozukluklan

Periferik duyusal nöropati (G3: %4.1);

Periferik motor nöropati (G3/4: %4);

Tat alma duyusunda bozukluk (ağır % 0.07)

Kardiyovasküler

bozukluklar

Aritmi (ağır G3/4; %0.7)

Kardiyak

yetmezlik

Vasküler

bozukluklar

Hipotansiyon;

Hipertansiyon

Hemoraji

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne (ağır %2.7).

Gastrointestinal

bozukluklar

Stomatit tG3/4: %5.3): Diyare (G3/4: %4); Bulantı (G3/4; %4); Kusma (G3/4: %3).

Konstipasyon (ağır %0.2); Abdominal ağrı (ağır %l); Gastrointestinal kanama (ağır %0.3).

Ozofajit (ağır: % 0.4)

Deri ve derialtı

dokusu

bozukluklan

Alopesi;

Deri reaksiyonlan(G3/4: %5.9);

Tımakta değişiklikler (ağır %2.6).

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji (ağır %l.4)

Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Sıvı tutulması (ağır: % 6.5) Asteni (ağır %11.2);

Ağrı.

İnfüzyon yeri reaksiyonlan; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır %0,4)

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);

G3/4 AST artışı (<%3);

G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

c

Seyrek: G 3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodlan.

Sinir sistemi bozukluklan

Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastalann % 35.3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonlann %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyan kümülatif doz 818.9mg/m2 ve 489.7 mg/ m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10 *

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: %I0.S); Trombositopeni (G4: %1.7)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozukluklan

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemibozukluklan

Periferik duyusal nöropati (G3/4; %0.8)

Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)

Kardiyovasküler

bozukluklar

Aritmi (ağır değil)

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (03/4: %3.3); Stomatit(G3/4: %l,7); Kusma (G3/4: %0.8); Diyare (G3/4: %1.7).

Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Alopesi; Deri reaksiyonlar (G3/4: %0.8)

Tırnakta değişiklikler (ağır %0.8)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır % 12.4);

Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağn,

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı

(<%2)

MedDRA Sistemi Organ

sınıflandırılması

Çok yaygm istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler _1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %7,8)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: 91.7); Anemi (G3/4: %9.4); Febril nötropeni; Trombositopeni <G4; 9cO. 8)

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: % 1.2)

Metabolizma ve

beslenme

bozukluklan

Anoreksi

Sinir sistemi bozukluklan

Periferik duyusal nöropati (G3: %0.4)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0.4)

Kardiyovasküler

bozukluklar

Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı {G3/4: %5); Stomatit (G3/4; %7.8); Diyare (G3/4: %6.2); Kusma (G3/4; %5); Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;

Tırnakta değişiklikler (agır%0.4) Deri reaksiyonlar (ağır değil)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır %8.1); Sıvı tutulması (ağır: % 1.2):

Ağrı.

İnfüzyon yeri reaksiyonu

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5); G3/4 kan alkalen fosfataz artışı

G3/4 AST artışı

G3/4 ALT artışı (<%I).

MedDRA Sistemi Organ

sınıflandırılması

Çok yaygın

İstenmeyen etkiler >1/10

V aygın

istenmeyen

etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %5.7)

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Nötropeni (G4; %51.5); Anemi (G3/4: %6.9);

T rombositopeni (G4: %0.5)

Febril nötropeni

immün sistem bozukluklan

Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Metabolizma ve

beslenme

bozuklukları

Anoreksi

Sinir sistemi bozukluklan

Periferik duyusal nöropati

(G3: %3.7);

Periferik motor nöropati (G3/4: %2)

Kardiyovasküler

bozukluklar

Aritmi

{G3/4: cfc0.7)

Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon (G3/4: %0.7)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4; %7.6); Diyare (G3/4: %6A); Stomatit (G3/4: %2)

Konstipasyon

Deri ve deri altı dokusu bozukluktan

Alopesi;

Tırnakta değişiklikler (ağır %0.7);

Deri reaksiyonlar (G3/4: %0.2)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji (ağır%0.5)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (ağır %9.9); Sıvı tutulması (ağır; % 0.7);

Ateş (G3/4: %1.2)

İnfüzyon yeri

reaksiyonu;

Ağrı

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1);

G3/4 ALT artışı (%1.3)

G3/4 AST artışı (%0.5);

G3/4 kan alkalin fosfataz artışı (%0.3)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler

> ı/ıo

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Nötropeni (G3/4: %32)

Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.

Metabolizma ve

beslenme

bozuklukları

Anoreksi

Psikiyatrik bozuklukları

Insomnia

Sinir sistemi bozuklukları

Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi

Göz bozuklukları

Göz yaşı salgısında artış; Konjunktivit

Kardiyak bozukluklar

Kalp yetmezliği

Vasküler bozukluklar

Lenfödem

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağn

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağnsı; Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler

Letaıji (uyuşukluk)

Araştırmalar

Kilo artışı

Kardiyovasküler bozukluklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastalann %2.2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir, Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastalann %64’ü ve tek başma dosetaksel kolunda hastalann %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Tek başma dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22’ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/ırr’lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlanna bağlı olarak, hastalann % 97’sinde, %76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başma dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• TADOCEL 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: % 10)

Trombositopeni (G3/4: %3)

Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Anoreksi (G3/4: ck l); İştah azalması

Dehidratasyon (G3/4: % 2)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat alma duyusunda bozukluk

(G3/4: <% 1);

Parestezi {G3/4: <% l)

Baş dönmesi;

Baş ağrısı (G3/4: % 1); Periferik nöropati.

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Boğaz ağrısı (G3/4: %2)

Dispne {%7; G3/4; ck 1); Öksürük (G3/4: <% 1); Epistaksis (G3/4: <%\) .

Gastrointestinal

bozukluklar

Stomatit (G3/4: % 18); Diyare (G3/4; %I4>;

Bulantı (G3/4: %6);

Kusma (G3/4: %4); Konstipasyon (G3/4: %I); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi

Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

ELayak sendromu (G3/4; % 24 ); Alopesi (G3/4: %6);

Tırnak bozuklukları (G3/4: %2).

Dermatit;

Eritematöz döküntü (G3/4; <%l);

Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %\).

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji (G3/4; % 2); Artralji (G3/4: % l)

Ekstremitede ağrı (G3/4; <% 1); Artralji (G3/4: % l)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (G3/4: %3);

Pireksi (G3/4: %l); Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: % 1)

Letarji;

Ağrı

Araştırmalar

Kİlo kaybı;

G3/4 kanda bilirubin artışı

(9fc 9)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: % 3.3)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4.9)

Trombositopeni (G3/4: %0.6)

Febril nötropeni

immun sistem bozukluklan

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: % 0.6)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: <£1.2);

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0)

Göz bozukluklan

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)

Kardiyak bozukluklar

Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3).

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4; %0,6); Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %2.4);

Diyare (G3/4: %|.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: %0.9); Kusma (G3/4: %12)

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Alopesi;

Tırnak bozukluğu (ağır değil)

Pul pul döküntü (G3/4: <%0.3)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Artralji (G3/4: % 0.3); Miyalji (G3/4; % 0.3)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Bitkinlik (G3/4: %3.9>; Sıvı tutulması (ağır %0.6)

#

§

m

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalannda. dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri) _________

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2.7>

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %3):

Nötropeni (G3/4: 9fc59.2); Trombositopeni (G3/4: %! ,6); Febril nötropeni (G3/4:

Geçerli değil)

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4; %0.6)

Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Anoreksi (G3/4: 9c 1.5)

Sinir sistemi bozukluklan

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.7); Periferik duyusal nöropati (G3/4: <%0.1)

Periferik motor nöropati (G3/4: %());

Senkop (G3/4: %Q) Nörotoksisİte (G3/4: %0)

Uyku hali (G3/4; %())

Göz bozukluklan

Konjunktivit (G3/4: <%{). 1)

Göz yaşı salgısında artış (G3/4: <%0.1);

Kardiyovasküler

bozukluklar

Aritmi (G3/4: %0.2)

Vasküler bozukluklar

Sıcak basması (G3/4: %0.5)

Hipotansiyon (G3/4: %0)

Flebit (G3/4; %0);

Lenfödem (G3/4: %0i

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Öksürük (G3/4: %ü)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %5.0): Stomatit (G3/4: 9c6.0): Kusma {G3/4: %4.2): Diyare (G3/4: 9U.4); Konstipasyon (G3/4: %0.S)

Abdominal ağrı (G3/4; 9c0A)

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Alopesi (G3/4:<%0.1); Deri bozukluklan(G3/4: %0.6);

Tırnak bozukluklan (G3/4: %0.4)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji (G3/4: %0.7); Artralji (G3/4: %0.2)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Amenore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Asteni (G3/4; 9610);

Ateş (G3/4: Geçerli değil); Periferik ödem (G3/4: 9HJ.2)

Araştırmalar

Kilo artışı (G3/4: %0): Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Sinir sistemi bozuklukları

Kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12’sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyovasküler bozukluklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18’ınde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir, Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezlik nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25’inde alopcsinin devam ettiği gözlenmiştir. Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140’ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18’inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Mivelodisolastik sendrom.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastİk sendrom tanısı konulmamıştır.

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik _ komplikasyonlar (GEICAM 98051_

Primer G-CSF profilaksisi almavanlar 01=1111

n (9c)

Primer G-CSF profilaksisi alanlar (n=421) n(%)

Nötropeni (Derece 4)

104(93.7)

136(32.1)

Febril nötropeni

28 (25.2)

23 (5.5)

Nötropenik enfeksiyon

14.(12.6)

21 (5.0)

Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)

2(1.8)

5(1.2)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

I

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2);

ALT artışı (G3/4: % 1.8);

AST artışı (G3/4: %0.8);

Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: 9&0.3);

Vücut ağırlığının artışı (G3/4; 960.3)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4; %0.5);

Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4; 960.4)

Kardiyak bozukluklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: 960.5);

Çarpıntı;

Sinüs taşikardisi

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %3.2)

Nötropeni (G3/4: 9671.3); Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: % 10.9)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: 961.9)

Tat alma bozukluğu,

Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)

Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati (G3/4; %0.4)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)

Konjunktivit

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne (G3/4: % 1.5)

Epistaksis; Öksürük (G3/4: 9c 0.2)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %5,3); Stomatit (G3/4: %3.0); Kusma (G3/4: %6.4);

Diyare (G3/4: % 5.1); Konstipasyon (G3/4; % 0.9); Dispepsi (G3/4-M- 0.3); Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi;

Tırnak bozuklukları;

Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)

Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4; Deri kuruluğu

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji (G3/4: 964.9); Artralji (G3/4: 963.0)

Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4; % 1.9)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)

Nötropenik enfeksiyon (G3/4; % 9.2);

Rinit (G3/4: % 0.1%);

Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4; 5.5%)

Vasküler bozukluklar

Ateş basması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Halsizlik (G3/4; %6.6);

Sıvı retansiyonu (G3/4; % 1.5); Ateş (G3/4: % 0.4)

Ağrı (G3/4: %0.4);

Titreme;

Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 1.4)

İmmun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %1.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıklan

Adet kanaması düzensizliği (G3/4; % 19.9)

Psikiyatrik bozukluklar

Insomnİa (G3/4: % 0.1)

Kardiyak bozukluklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0,52 idi. Bakınız, 5,1 Farmakodinamik Özellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda İse % 0.3 idi).

• TADOCEL trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı >5; kardiyak olayların insidansı >1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiier >1/100 ila <1/10

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);

ALT artışı (G3/4: %2.4);

AST artışı (G3/4: %l.O);

Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4; %0.3);

Vücut ağırlığının artışı (G3/4: 0.2)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4; %0.6);

Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4>;

Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)

Kardiyak bozukluklar

Çarpıntı; Sinüs taşikardİsi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %5.8) Nötropeni (G3/4: %65.9); Trombositopeni (G3/4: %5.4);

Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati

Baş dönmesi (G3/4: % 0.4);

(G3/4: %0.6);

Tad alma bozukluğu; Baş ağrısı (03/4: % 0.3)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış

Konjunktivit

Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Dispne {G3/4: 9c 1.7)

Epistaksis(G3/4: 9c 0.4) Öksürük

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4: %4.6);

Diyare (G3/4: ck 4.9); Stomatit (G3/4: % l .4); Kusma (G3/4: %3.0); Konstipasyon (G3/4: 9c 0.6); Dispepsi (G3/4:% 0.4); Abdomina ağn (G3/4:% 0.5)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Alopesi;

Tırnak bozukluklan;

Pul pul döküntü (G3/4; %0.4)

Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: 9c 1.0)

Kemik ağrısı (G3/4: % 0.1)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: 9c 0.5)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: 9c 1.5);

Nötropenik enfeksiyon (G3/4: 9c 7.7); Rinit

Mutlak Nötrofıl sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4:3.6%)

Vasküler bozukluklar

Ateş basması

Hipotansiyon (G3/4:3.6%)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Halsizlik (G3/4:%6.9);

Sıvı retansiyonu (G3/4: 9c 1.4

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)

Psikiyatrik bozukluklar

İnsomnia

Kardiyak bozukluklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız. 5.1. Farmakodinamik Özellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler

> ı/ıo

Yaygın İstenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Anemi (G3/4: %20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2); Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni

İmmun sistem bozuklukları

Hipersensitivite (G3/4: %\.l)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi (G3/4: ck 11.7)

Sinir sistemi bozuklukları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)

Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati (G3/4: %1.3)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0)

Kulak ve iç kulak bozukluklan

Duyma bozukluklan (G3/4: %0)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4: %1.0)

Gastrointestinal bozukluklar

Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4; %16); Stomatit (G3/4: %23,7); Kusma (G3/4: %14.3)

Konstipasyon (G3/4: %1.0); Gastrointestinal ağrı (G3/4; % 1.0); Özofajit/disfaji/odinofaji (%8.0; G3/4: %0J)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %4.0);

Pul pul kaşıntılı kızanklık (G3/4: %0.7); l’ımak bozuklukları

(G3/4: %0.7);

Deri soyulması (G3/4: %0)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4: %I9.0);

Ateş (G3/4: %2.3);

Sıvı tutulması

(ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenfatik sistem bozukluklan

C

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (sikluslann %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranlan profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılaca

k) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygm istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

> 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila 1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %6.3) Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %0.6)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4; %76.3); Anemi (G3/4: 9c9.2); Trombositopeni (G3/4: %5.2)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Anoreksi(G3/4: %0.6)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat/koku alma bozukluğu; Periferik duyusal nöropati (G3: %0,6);

Baş dönmesi

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı, Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozuklukları

İşitme bozukluğu

Kardiyak bozukluklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %L7)

Aritmi(G3/4:%0.6)

Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4; %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0); Diyare (G3/4: %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)

Konstipasyon; Özofajit/disfaji, odinofaji (G3/4:%0.6); Abdominal ağrı; Dispepsi; Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.6)

Deri vc deri altı dokusu bozuklukları

Alopesi (G3/4: %10.9)

Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride soyulma <G3/4:%0.6)

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozukluklan

Miyalji (G3/4: %0.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6): Sıvı tutulması;

Ödem;

Araştırmalar

Kilo artışı

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler >1/10

Yaygın

istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler >1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4; % 3.6)

Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü huyluneoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %\.2)

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Nötropeni (G4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni (G3/4: %4.0)

Febril nötropeni

İmmün sistem bozuklukları

Hipersensitivite

Metabolizma ve

beslenme

bozukluklan

Anoreksi (G3/4: % 12.0)

Sinir sistemi bozuklukları

Tat/koku alma bozukluğu (ü3/4:%0.4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1.2)

Baş dönmesi (G3/4:%2.0)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4)

Göz bozuklukları

Gözyaşı salgısının artışı

Konjunktivit

Kulak ve iç kulak bozukluklan

tşitme bozukluğu (G3/4: % 1.2)

Kardiyak bozukluklar

Aritmi (G3/4; %2.0)

Miyokard

iskemisi

Vasküler bozukluklar

Venöz bozukluk

Gastrointestinal

bozukluklar

Bulantı (G3/4:% 13.9); Stomatit (G3/4: 20.7); Kusma (G3/4: %8.4); Diyare (G3/4: %6.8) Özofaj it/disfaj i, oditıofaji (G3/4:% 12.0); Konstipasyon(G3/4:%0.4)

Dispepsi(G3/4 0.8); Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1.2) Gastrointestinal kanama(G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı dokusu bozukluklan

Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü

Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

Iskclet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları

Miyalji ( G3/4: %0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4; %3.6);

Sıvı tutulması(G3/4: 1.2); Ödem (G3/4: %[.2)

Araştırmalar

Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

İmmün sistem bozuklukları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz bozukluklan

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonlan ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyon un sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz göz yaşı salgısı durumlan, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksİyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler bozukluklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozukluklan ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir. Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fıbrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir,

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal olaylann ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksİyonu olgulan bildirilmiştir.

Hepato-biliyer bozukluklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olgulan bildirilmiştir.

Deri ve deri attı dokusu bozuklukları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Tadocel ile ilgili diğer bilgiler