5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodik

ATC Kodu: G04B D08

Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolineıjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M₃ alt-tipi olmak üzere muskarinikreseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojikaraştırmalarda, solifenasinin muskarinik M₃ alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörüolduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğerreseptörler için düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi yoluylamuskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğunu göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler: Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin tedavisi, aşırı aktif mesanesi olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinikçalışmalarda araştırılmıştır.

•

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşmesağlamıştır. Etkililik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada,etkililiğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra,tedaviden önce inkontinans şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olaylarıyaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha az sayıda olan biridrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşın aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynızamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar,sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/eneıji gibi bazıyaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

Tedavi süresi 12 hafta olan dört kontrollü Faz 3 araştırmanın sonuçları (havuzlanmış veriler)

Not: Pivotal çalışmaların dördünde solifenasin 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu dört çalışmanın ikisinde ayrıca solifenasin 5 mg da kullanılmış ve çalışmalardan birine günde ikikez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı çalışmaların her birinde tümparametreler ve tedavi gruplan değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hastasayılan her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.

* Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Solifenasin tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (C_maks) ulaşmaktadır. t_maks doza bağımlı değildir. C_maks ve eğrininaltında kalan alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlakbiyoyararlanım, yaklaşık %90’dır.

Besin alımı, solifenasinin C_maks’ını ya da EAA’sını etkilemez.

Dağılım:

intravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak a,-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranıyüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasyon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıdabulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral dozuygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir(4/i-hidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (A-glukuronid, A-oksit ve 4R-hidroksi-A-oksit) tanımlanmıştır.

Eliminasvon:

10 mg’lık bir tek [¹⁴C-işaretli]-solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır, idrarda,radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i A-oksitmetaboliti olarak, %9’u 4/?-hidroksi-A-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4/Chidroksimetaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4i?-hidroksi metaboliti tespitedilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAA ve C_maks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediğibelirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dakika),Cmaks’daki yaklaşık %30 artış, EAA’de %100’den fazla artış ve t_1/2’de %60’dan fazla artışile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur.Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiolduğu gözlenmiştir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) C_mak_s etkilenmemiş, EAA %60 oranında artmış ve t_1/2 iki katına çıkmıştır. Solifenasinin ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştın İmamı ştır.

Yas:

Hastanın yaşına göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. T_mak_S olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. C_mak_S, EAA ve terminalyarılanma ömrü yaşlı bireylerde yaklaşık % 20 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafiffarklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar veadölesanlardaki farmakokinetiği saptanmamıştır.

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesiveriler insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir preve postnatal gelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasintedavisi doza bağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavruağırlığında azalmaya ve klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime nedenolmuştur. Doğumlarından 10 gün sonra tedavi edilen jüvenil fareler, yetişkin farelere göredaha yüksek maruziyet ve daha ciddi toksisite göstermişlerdir.