5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10AA01

İnaktif bir lakton olan simvastatin, oral yoldan alındıktan sonra karaciğerde beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu metabolit HMG-KoA redüktazı (3 hidroksi-3 metilglutaril KoA redüktaz) inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA’nın mevalonata dönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinde ilk ve hız kısıtlayıcı bir basamak olan HMG-KoA’nin mevalonata dönüşümünü katalize eder.

Simvastatinin hem normal hem de yükselmiş LDL-C konsantrasyonunu düşürdüğü gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli protein (VLDL)’den oluşur ve öncelikli olarak yüksek afıniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. Simvastatinin LDL düşürücü etki mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonunun azalmasını hem de LDL-C üretiminin azalması ve katabolizmasımn artışına yol açan, LDL reseptörlerinin indüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer. Simvastatin ek olarak, HDL-C’yi orta derecede artınr ve plazma TG’sini düşürür. Bu değişiklikler sonucunda total/ HDL-C oranı ve LDL-C/ HDL-C oranı azalır.

Yüksek koroner kalp hastalığı riski (KKH) veva mevcut koroner kalp hastalığı Simvastatin tedavisinin etkisi, kalp koruma çalışmasında (HPS) hiperlipidemisi olan veya olmayan ve koroner kalp hastalığı, diğer oklüzif arter hastalığı veya diabetes mellitusu olan

20,536 hastada tayin edilmiştir. Bu çalışmada ortalama 5 yıl süresince 10,269 hasta simvastatin 40 mg/gün ile ve 10,267 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta 6,793 hastanm (%33) LDL-C seviyesi 116 mg/dl’nin altmda, 5,063 hastanm 116 mg/dl ile 135 mg/dl arasmda ve 8,680 hastanm (%42) LDL seviyesi 135 mg/dl’nin üstündedir.

Simvastatin 40 mg/gün tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında tüm sebeplere bağh mortaliteyi anlamlı düzeyde azaltmıştır (simvastatinle tedavi edilen hastalarda 1328 (%12.9), plasebo verilen hastalarda 1507 (%14.7); p=0.0003). Mortalitedeki bu azalma, koroner ölüm oranında %18 azalmaya (587 (%5.7)’ye karşı 707 (%6.9); p-0.0005; tam risk azaltımı %1.2) bağlı olarak gerçekleşmiştir.

Vasküler olmayan ölümlerdeki azalma istatistiksel olarak belirgin değildir. Simvastatin aynı zamanda majör koroner olayların (ölümcül olmayan MI veya KKH ölümlerini içeren birleşik bir sonlanma noktası) riskini de %27 azaltmıştır (pO.OOOl). Simvastatin koroner revaskülarizasyon prosedürleri (koroner arter bypass grefti veya perkütanöz translüminal koroner anjiyoplasti dahil) ve periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürlerine olan ihtiyacı sırasıyla %30 (pO.OOOl) ve %16 (p=0.006) oranında azaltmıştır.

Simvastatin, iskemik inmedeki %30 azalma (pO.OOOl) ile ilişkili olarak inme riskini %25 (pO.OOOl) azaltmıştır. Ek olarak diyabet alt grubundaki hastalarda simvastatin periferik revaskülarizasyon prosedürleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt uzuv ampütasyonu veya bacak ülserleri dahil makrovasküler komplikasyonların gelişme riskini %21 azaltmıştır (p=0.0293).

Bu çalışmada incelenen her bir hasta alt grubunda (koroner hastalığı olmayan ancak serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olanlar; erkekler ve kadınlar; çalışmaya girişte 70 yaş altı veya üzeri hastalar; hipertansiyonu olan veya olmayanlar ve özellikle de çalışmanın başında LDL kolesterolü 3.0 mmol/l’nin altında olan hastaları içerir) olay oranında orantılı azalma benzerdir.

İskandinav Simvastatin Sağkalım Çalışmasında (4S) simvastatin tedavisinin toplam mortaliteye etkisi KKH’li ve başlangıçtaki total kolesterolü 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/I) olan 4,444 hastada tayin edilmiştir. Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada angina veya önceden MI olan hastalar diyet, standart bakım ile birlikte simvastatin 20-40 mg/kg/gün (n-2,221) veya plasebo (n-2,223) ile ortalama 5.4 yıl süresince tedavi edilmişlerdir. Simvastatin ölüm riskini %30 azaltmıştır (mutlak risk azaltımı %3.3). KKH’ye bağh ölümlerin riski %42 azalmıştır (mutlak risk azaltımı %3.5). Simvastatin aym zamanda majör koroner olayların (KKH’ye bağlı ölümler ve hastanede doğrulanan, sessiz ölümcül olmayan Ml’lar) riskini % 34 azaltmıştır. Ayrıca, simvastatin ölümcül ve ölümcül olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici İskemik ataklar) riskini belirgin bir şekilde (%28) azaltmıştır. Kardiyovasküler dışı mortalite grupları arasında istatsitiksel olarak belirgin bir farklılık yoktur.

Kolesterol ve Homosisteinde İlave Azaltımlann Etkinliği Çalışması (SEARCH) simvastatin 80 mg ile tedavinin (ortalama takip süresi 6.7 yıl) majör vasküler olaylar (MVO’lar; ölümcül KKH, ölümcül olmayan MI, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olan veya olmayan inme ya da periferik revaskülarizasyon prosedürü) üzerindeki etkisini MI öyküsü olan 12,064 hastada simvastatin 20 mg’ye göre değerlendirmiştir. İki grup arasında MVO’ların insidansı bakımından anlamlı fark yoktu: Simvastatin 20 mg (n = 1553; %25.7) ve simvastatin 80 mg (n = 1477; %24.5 ); RR 0.94, %95 GA: 0.88 - 1.01. Çalışma süresince iki grup arasında LDL-C bakımından mutlak farkın 0.35 ± 0.01 mmol/L olduğu görülmüştür. Miyopati insidansının simvastatin 80 mg alan hastalarda yaklaşık %1.0 ve 20 mg alan hastalarda %0.02 olması dışında, güvenilirlik profillerinin iki tedavi grubunda benzer olduğu belirlenmiştir. Bu miyopati olgularının yaklaşık yarısı tedavinin ilk yılında görülmüştür. Tedavinin sonraki her bir yılında miyopati insidansının yaklaşık %0.1 olduğu gözlemlenmiştir.

Primer hiperkolesterolemi ve kombine hiperlipidemi

Hiperkolesterolemili hastalarda günde 10, 20, 40 ve 80 mg/gün dozundaki simvastatinin etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran çalışmalarda LDL-C’deki ortalama azalma sırasıyla %30, %38, %41 ve %47 olarak bulunmuştur. Kombine hiperlipidemili hastalarda yapılan çalışmalarda 40 ve 80 mg simvastatin trigliseridlerde ortalama %28 ve %33 (plasebo %2) düşüş yaparken, ortalama HDL-C’de sırasıyla %13 ve %16 (plasebo %3) artış yapmıştır.

Çocuklar ve Adolesanlarda Yürütülen Klinik Çalışmalar (10 - 17 vas arası)

Çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14.1) heterozigot ailesel hiperkolesterolemili (heFH) 175 hasta (99 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) ve menarştan sonra en az bir yıl geçmiş 76 kız) 24 hafta süreyle simvastatin veya plaseboya randomize edilmiştir (ana çalışma). Çalışmaya giriş için başlangıçtaki LDL-C düzeyinin 160 -400 mg/dL olması ve ebeveynlerden birinin LDL-C düzeyinin >189 mg/dL olması gerekiyordu. Simvastatin dozajı (günde bir kez akşamlan) ilk 8 haftada 10 mg, ikinci 8 haftada 20 mg ve sonraki haftalarda 40 mg’ydi. 24 haftalık bir uzatmada, 144 hasta tedaviye devam etmeyi seçmiş ve simvastatin 40 mg veya plasebo almıştır.

Simvastatin plazmadaki LDL-C, TG ve Apo B düzeylerini anlamlı olarak azaltmıştır. 48 haftaya kadar uzatma döneminin sonuçlarının, ana çalışmada gözlenenlerle benzer olduğu gözlenmiştir.

24 hafta tedaviden sonra, ulaşılan ortalama LDL-C değeri simvastatin 40 mg grubunda 124.9 mg/dL (aralık: 64.0-289.0 mg/dL) iken plasebo grubunda 207.8 mg/dLydi (aralık: 128.0

334.0 mg/dL).

24 hafta simvastatin tedavisinden sonra (günde 10, 20 mg’dan 8 hafta aralıklarla 40 mg’a kadar çıkan dozajlarla), simvastatin ortalama LDL -C’yi %36.8 (plasebo: başlangıca göre %1.1 artış), Apo B’yi %32.4 (plasebo: %0.5) ve medyan TG düzeylerini %7.9 (plasebo: %3.2) azaltmış ve ortalama HDL-C düzeylerini %8.3 (plasebo: %3.6) yükseltmiştir. Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklarda uzun vadede simvastatinin kardiyovasküler olaylara faydası bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Simvastatin, güçlü bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü olan P-hidroksiaside in vivo olarak kolaylıkla hidrolize olan inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok yavaştır.

Farmakokinetik parametreler erişkinlerde incelenmiştir. Çocuklara ve adolesanlara ait farmakokinetik veriler yoktur.

Emilim:

İnsanda simvastatin iyi bir şekilde emilir ve karaciğerde büyük oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki ekstraksiyon hepatik kan akışına bağımlıdır. Karaciğer aktif formun esas etki bölgesidir. Simvastatinin oral bir dozundan sonra beta-hidroksiasidin sistemik dolaşımdaki miktannm, dozun %5’inden daha az olduğu saptanmıştır. Aktif inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna, simvastatin uygulandıktan yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. Eş zamanlı gıda alımı emilimi etkilemez.

Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozlarda tıbbi ürünün birikim yapmadığım göstermiştir.

Dağılım:

Simvastatin ve aktif metabolitinin proteinlere bağlanma oranı % 95’den fazladır.

Biyotransformasyon:

Simvastatin CYP3A4’ün bir sübstratıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Simvastatinin insan plazmasındaki majör metabolitleri beta-hidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakodinamik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojeniteyi içeren klasik hayvan çalışmalan, hasta açısmdan, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir riskin olmadığım göstermiştir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlarda uygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonu veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.