5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : ADE inhibitörleri

ATC kodu : C09A A04

Perindopril, anjiyotensin I’i, bir vazokonstriktör olan anjiyotensin Il’ye dönüştüren anjiyotensin dönüştürücü enzimin bir inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Ayrıca, adrenal korteks ile aldosteron sekresyonunu ve bir vazodilatör olan bradikinin’in inaktif heptapeptidlere yıkılmasını stimüle eder. Bu nedenle:

- Aldosteron sekresyonunu azaltır,

-Aldosterondan kaynaklanan negatif feedback’in olmaması nedeniyle plazma renin aktivitesini artırır,

- Kas ve böbrek üzerindeki seçici aktiviteyle total periferik direnci azaltır, bu kronik tedavi sırasında su ve sodyum tutmaya veya refleks taşikardiye yol açmayan bir azalmadır. Perindopril renin konsantrasyonları düşük veya normal hastalarda antihipertansif bir aktivite gösterir.

Perindopril aktif metaboliti olan perindoprilat aracılığıyla etki gösterir, diğer metabolitleri inaktiftir.

Antihipertansif aktivitenin özellikleri

Perindopril hipertansiyonun tüm derecelerinde etkilidir: hafif, orta, şiddetli. Hem yatar pozisyonda hem de ayakta sistolik ve diyastolik arteryal basıncında bir azalma gözlenmektedir.

Antihipertansif aktivite, tek dozdan sonra 4 ile 6 saat sonra maksimum düzeye çıkar ve 24 saat boyunca sürer.

24. saatte ADE’nin rezidüel blokajı yüksek bir düzeyde, yaklaşık % 80’dir.

Yanıt veren hastalarda, normal kan basıncına 1 ay sonra ulaşılır ve taşiflaksis olmaksızın

sürdürülür.

Tedavinin kesilmesi hipertansiyonda rebound etkisine yol açmaz.

Perindopril vazodilatör özellikler gösterir ve ana arteryal damarların elastik özelliklerini düzeltir, rezistans arterlerde histomorfometrik değişiklikleri düzeltir, sol ventrikül hipertrofinde azalma gösterir.

Eğer gerekliyse, tiazid diüretiklerin eklenmesi aditif sinerjiye yol açar.

Bir ADE inhibitör ile tiazid diüretik kombinasyonu, sadece diüretik olduğundunda eşlik eden hipokalemi riskini azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Perindopril, oral yoldan hızla emilir. Emilen miktar uygulanan dozun % 65 -70’dir. Perindopril hidrolize olarak bir spesifik ADE inhibitörü olan perindoprilata dönüşür. Oluşan perindoprilat miktarı alınan gıda ile değişir. Perindoprilat’ın pik plazma konsantrasyonuna 3 -4 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma % 30’dan azdır ve konsantrasyona bağımlıdır. Biyotransformasyon:

Aktif perindoprilata ek olarak, perindoprilin hiçbiri aktif olmayan beş metaboliti vardır. Perindoprilatın doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saatte ulaşılmaktadır.

Eliminasyon:

Günlük tek doz olarak tekrarlanan perindopril uygulama sonrası kararlı duruma ortalama 4 gün içinde ulaşılır. Perindoprilat’ın etkili eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda perindoprilat klerensi azalmaktadır.

Doğrusallık:

Perindopril dozu ve ortaya çıkan plazma konsantrasyonu arasında lineerlik kanıtlanmıştır. Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılarda veya böbrek yetmezliği nedeniyle kreatinin klerensi 60 ml/dak.’nın altında olan hastalarda perindoprilat plazma konsantrasyonları anlamlı ölçüde yüksektir. Kalp yetmezliği olan hastalarda eliminasyon da yavaşlar.

Perindopril’in diyaliz klerensi 70 ml/dak.’dır.

Sirozlu hastalarda perindopril’in kinetiği değişir: ana molekülün hepatik klerensi yarıya düşer. Bununla birlikte, oluşan perindoprilat miktarı düşmez bu yüzden doz ayarlanması gerekli değildir.

ADE inhibitörleri plasentaya geçer.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik oral toksikoloji çalışmalarında (sıçan ve maymunlarda) hedef organ olan böbrekte geri döndürülebilir hasar gözlenmiştir.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisite gözlenmemiştir.

Üreme toksikoloji çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlarda) embriyotoksisite veya teratojenisite belirtisi gözlenmemiştir. Ancak, sınıf olarak anjiyotensin dönüştürücü enzimleri

kemirgenler ve tavşanlarda, geç fetal gelişme üzerine advers etki uygulayarak, fetal ölüme ve konjenital etkilere yol açmıştır; renal lezyonlar ve peri ile post natal mortalitede artış gözlenmiştir.

Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem çalışmalarda karsinojenesite gözlenmemiştir.