5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Tümör nekrozis faktör alfa inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

Etki mekanizması

infliksimab, tümör nekroz faktör alfa’nın (TNFa) hem çözünebilen, hem de transmembranöz formlanna yüksek afınite ile bağlanan, ancak lenfotoksin a’ya (TNFP) bağlanmayan kimerikbir insan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler

Çeşitli sayıda in-vitro biyolojik deneylerde infliksimabın TNF-a’nın fonksiyonel aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. İnfliksimab, yapısal insan TNFa ekspresyonu sonucunda poliartritgelişen transgenik farelerde hastalığı engellemiş ve hastalığın ortaya çıkmasından sonrauygulandığında erozyonlu eklemlerin iyileşmesini sağlamıştır. In vivo olarak infliksimab,hızla insan TNFa’sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFa’da biyoaktivite kaybıylaparalel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFa konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliksimab iletedavi, inflamatuvar hücrelerin eklemdeki inflamasyonlu bölgelere infıltrasy onunuazaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonuolaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. Infliksimab tedavisindensonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerindebaşlangıca göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarınınhemoglobin düzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandakilenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse invitro mitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir.Psöriyazis hastalarında, infliksimab tedavisi epidermal inflamasyonda azalma ve psöriyatikplaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte,REMICADE ile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücrelerinin ve kandamarlarının sayısını azaltmıştır.

İnfliksimab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNFa düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunugöstermiştir. Crohn hastalığı olan kişilerin infliksimab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunanserum inflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkilibulunmuştur. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimaldüzeyde etkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofıllerdeki değişiklikler,normal sınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarınperiferik kanındaki mononükleer hücrelerin uyarılara karşı verdiği proliferatif yanıt tedavigörmeyen hastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleerhücrelerinin sitokin üretimlerinde, infliksimab tedavisinden sonra önemli değişikliklergörülmemiştir. İntestinal mukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleerhücrelerinin incelenmesiyle, infliksimab tedavisinin TNFa ve interferon y ekspresyonuyapabilen hücrelerin sayısında azalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojikçalışmalar infliksimabın, inflamatuvar hücrelerin ince barsaklann tutulan bölgelerineinfıltrasyonunu ve bu bölgelerdeki inflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığınıgöstermiştir. Barsak mukozasının endoskopla incelendiği çalışmalar infliksimabla tedaviedilen hastalarda mukozal iyileşme olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emdim:

1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg’lık tek doz infliksimab infüzyonları ile maksimum serumkonsantrasyonu (C_mak_s) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozlaorantılı artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan Vd, 3 ilâ 4.1 L) uygulanan doza bağımlı bulunmamıştır ve infliksimabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığınıgöstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg’lık tekli dozlarda medyan C_mak_s değerleri sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/ml olarak saptanmıştır. Bu dozlardaki medyan terminal yanlanma ömrü 8 ile 9.5gün arasında değişmiştir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg’hk tekli dozdan ve sekizhaftada bir 3 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozundan sonra hastaların büyükkısmında infliksimab, en az 8 hafta süre ile serumda saptanabilmiştir.

İnfliksimabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fıstülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) ikincidozdan sonra serum infliksimab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğeruygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığıolan hastaların çoğunda infliksimab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta)saptanabilmiştir.

Bivotransformasvon:

Yeterli veri yoktur.

Eliminasvon:

İnfliksimabın eliminasyon yollan belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliksimaba rastlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda infliksimabın farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan pediyatrik (6-17 yaş arası) ve yetişkin hastalarda infliksimabın farmakokinetik özellikleri (pik ve çukur konsantrasyonlan ve terminalyarılanma ömrü dahil) 5 mg/kg infliksimab uygulanmasından sonra benzer bulunmuştur.

Ülseratif kolit (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenil romatoid artrit (n=117) ve Kawasaki hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verileredayanan popülasyon farmakokinetik analizi infliksimaba maruz kalımın vücut ağırlığınadoğrusal olmayan biçimde bağımlı olduğunu göstermiştir. Sekiz haftada bir 5 mg/kgRemicade uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliksimaba kararlıdurumda medyan öngörülen maruz kalım (kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisialtında kalan alan, EAA_Kd) yetişkinlerde kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalımdanyaklaşık % 20 daha düşük olduğunu göstermiştir. İki yaş ile 6 yaş arası pediyatrik hastalardamedyan EAA_KD’nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %40 daha düşük olacağı öngörülmüştürfakat bu tahmini desteklemek için hasta sayısı sınırlıdır.

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliksimabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarakönemli ölçüde değişmediği gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfliksimab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerden elde edilen TNF a ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliksimab ile ilgili konvansiyonel preklinik veriler sınırlıdır.Fareye ait TNF a’nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikorkullanılarak farelerde yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında; annede toksisite,embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamışür. Fertilite ve genel reprodüktiffonksiyon çalışmasında, aynı analog antikorun uygulanmasından sonra hamile fare sayısındaazalma gözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıpkaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık bir tekrarlı doz toksisiteçalışmasında, fare TNF a’sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen bazıfarelerin lens kapsüllerinde kristal çökmesi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar için öneminiaraştırmak amacıyla hastalarda spesifik oftalmolojik muayeneler yapılmamışta. İnfliksimabınkarsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNF a’sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler verilen farelerde tümörlerde artış gözlenmemiştir.

6