Uyarılar

Psikiyatrik ve Santral Sinir Sistemi (SSS): PEGINTRON tedavisi sırasında ve esasen 6 aylık takip döneminde olmak üzere tedavi kesildikten sonra bile bazı hastalarda özellikledepresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi gibi şiddetli SSS etkileri gözlemlenmiştir.Alfa interferonlar ile agresif davranış (öldürme düşüncesi bazen diğer kişilere yönelen),bipolar bozukluklar, mani, konfüzyon ve mental durum bozukluklan gibi başka SSSbelirtileri gözlenmiştir.

Hastalar psikiyatrik bozukluk semptomlan ve bulgulan yönünden yakından izlenmelidir. Eğer bu gibi semptomlar görülürse bu istenmeyen etkilerin potansiyel ciddiliği reçeteleyendoktor tarafından akılda tutulmalı ve uygun tedavi yönetimi gereksinimi göz önünealınmalıdır. Psikiyatrik semptomlar devam ettiğinde veya kötüleştiğinde veya intihardüşünceleri saptandığındaPEGINTRON tedavisinin kesilmesi ve hastanın uygun

psikiyatrik müdaheleyle izlenmesi önerilir.

Şiddetli psikiyatrik bozukluğu bulunan veya şiddetli psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalar: Peginterferon alfa-2b tedavisinin şiddetli psikiyatrik durumlan veya öyküsübulunan hastalarda gerekli olduğuna karar verilirse bu tedaviye yalnızca hastanınpsikiyatrik durumunun uygun tanısı ve tedavisinden sonra başlanmalıdır.

- PEGINTRON’un şiddetli psikiyatrik bozukluğun veya öyküsünün mevcut olduğu çocuklarda ve ergenlerde kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ribavirinlekombinasyon şeklinde interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocuklar ve ergenlerde bu tedavisırasında ve tedavi sonrasındaki 6 aylık takip döneminde intihar düşünceleri ve girişimlerierişkinlerdekinden daha fazla bildirilmiştir (%2.4’e karşılık %1). Erişkin hastalarda olduğugibi, çocuk ve ergen hastalarda da depresyon, emosyonel labilite ve uyku hali gibi diğerpsikiyatrik advers olaylar da görülmüştür.

Madde kullanımı/kötüye kullanımı olan hastalar:

HCV ile enfekte ve aynı zamanda madde kullanım bozukluklan da (alkol, esrar vb.) olan hastalarda, alfa interferon ile tedavi edildikleri dönemde psikiyatrik bozukluklann gelişmesiveya mevcut psikiyatrik bozukluk semptomlannın şiddetlenmesi riski artmaktadır. Buhastalarda alfa interferon tedavisinin gerekli olduğuna karar verilirse, eş zamanlı psikiyatrikbozukluklann varlığı ve diğer maddelerin kullanılma potansiyeli tedaviye başlanmadan öncedikkatle değerlendirilmeli ve uygun şekilde müdahale yapılmalıdır. Gerekirse, hastayıdeğerlendirmek, tedavi etmek ve izlemek için bir psikiyatri uzmanı veya madde bağımlılığıuzmanını içeren disiplinlerarası bir yaklaşım düşünülmelidir. Hastalar tedavi süresince vehatta tedavi kesildikten sonra da yakından takip edilmelidir. Psikiyatrik bozukluklann vemadde kullanımının tekrarlaması veya gelişmesi durumunda erken girişim önerilir.

Büyüme ve gelişme (çocuklar ve ergenler)

Yaşları 3-17 arasında değişen hastalarda süresi 48 haftaya varan tedavi döneminde, kilo kaybı ve büyüme inhibisyonuyla yaygın olarak karşılaşılmıştır. Pegile interferon/ribavirinkombinasyonu ile tedavi edilen çocuklara ilişkin mevcut uzun dönemli veriler önemliölçüde büyüme geriliğine işaret etmektedir. Çocukların %32’sinde (30/94), tedavibırakıldıktan 5 yıl sonra yaşa göre olması gereken boyda >15 persentil azalmagörülmüştür (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Çocuklarda yarar/risk değerlendirmesinin her hastada ayrı ayrı yapılması

Tedaviden beklenen fayda, klinik çalışmalarda çocuklarda ve ergenlerde gözlenen güvenblik bulgulan gözönüne alınarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

- Kombinasyon tedavisinin büyüme inhibisyonuna yol açtığının ve bazı hastalardaboy kısalmasına neden olduğunun göz önünde tutulması önemlidir

- Bu risk çocuktaki hastalığın özellikleri, örneğin hastalığın ilerlediğini gösterenkanıtlar (özellikle fıbroz), hastalığın ilerlemesi üzerinde olumsuz etkigösterebilecek, mevcut diğer hastalıklar (örneğin HIV enfeksiyonu) ve yanıtlailişkili prognoz faktörleri (HCV genotipi ve virüs yükü) dikkate alınarakdeğerlendirilmelidir.

Eğer mümkünse çocuk, büyüme inhibisyonu riskinin azaltılması amacıyla, puberte çağındaki büyüme hızlanması gerçekleştikten sonra tedavi edilmelidir. Veriler sınırlı olsada, 5 yıllık gözlemsel takip çalışmasında cinsel olgunlaşma üzerinde uzun vadede etkileredair hiçbir bulgu kaydedilmemiştir._

Onkoloji endikasyonlannda daha yüksek dozlar kullanıldığında, genellikle yaşlılarda olmak üzere bazı hastalarda ensefalopati vakaları dahil olmak üzere daha şiddetliobtundasyon (duyuların körelmesi; uyaranlara verilen yanıtın hafıf-orta derecedeazalmasıyla ve ağrı duyusunda azalmayla birlikte zihin bulanıklığı) ve komagözlenmiştir. Bu etkiler genellikle bir süre sonra düzelirse de, az sayıdaki hastada tamdüzelme süresi üç haftaya kadar uzamıştır. Yüksek interferon alfa dozlarına çok enderolarak nöbetlerin eşlik ettiği bildirilmiştir.

Seçilmiş kronik hepatit C çalışmalannda tüm hastalara çalışmaya katılmadan önce, karaciğer biyopsisi yapılmış fakat bazı durumlarda (örn., genotip 2 ve 3 hastaları)histolojik doğrulama olmaksızın tedavi mümkün olmuştur. Güncel tedavi kılavuzlan gözönüne alınarak tedaviye başlamadan önce karaciğer biyopsisine gerek olup olmadığınakarar verilmelidir.

Akut aşın duyarlılık: İnterferon alfa-2b tedavisi sırasında akut aşın duyarlılık reaksiyonlan (örneğin ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstriksiyon, anaflaksi) seyrek olarakgözlenmiştir. PEGINTRON ile tedavi esnasında böyle bir reaksiyon gelişirse tedavidurdurulmalı ve derhal gerekli übbi tedaviye başlanmalıdır. Geçici deri döküntüleritedaviye ara verilmesini gerektirmez.

Kardiyovasküler sistem: İnterferon alfa-2b tedavisinde de olduğu gibi konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü öyküsü olan ve/veya geçmişinde ya da halen aritmikbozukluklan bulunan ve PEGINTRON tedavisi görmekte olan hastalann yakındanizlenmeleri gerekir. Geçmişten beri kardiyak anormallikleri olan hastalann tedaviden önceve tedavi döneminde elektrokardiyogramlannın alınması önerilmektedir. Kardiyakaritmiler (temel olarak supraventriküler) genellikle klasik tedaviye yanıt verir ancakPEGINTRON tedavisinin kesilmesini gerektirebilir. Kalp hastalığı öyküsü olan çocuklardaveya ergenlere dair hiçbir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyonu: Bütün interferonlarda olduğu gibi, pıhtılaşma faktörlerinde karaciğer dekompansasyonunu gösterebilecek şekilde uzama gelişen hastalardaPEGINTRON tedavisi durdurulmalıdır.

Ateş: Ateş, interferon tedavisi sırasında sıklıkla bildirilen grip benzeri sendrom ile ilişkili olabilmektedir ancak inatçı ateşin diğer nedenleri dışlanmalıdır.

Hidratasyon: PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda yeterli hidratasyon

sağlanmalıdır çünkü alfa interferonlar ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı azalmasına bağlı hipotansiyon görülmüştür. Sıvı replasmanı gerekli olabilir.

Pulmoner değişiklikler: İnterferon alfa ile tedavi edilen hastalarda zaman zaman ölümcül olabilen pulmoner infıltrasyonlar, pnömonit ve pnömoni seyrek olarakgözlenmiştir. Ateş, öksürük, dispne ya da diğer solunum semptomlannın geliştiğiherhangi bir hastada akciğer radyografisi çekilmelidir. Akciğer radyografisindepulmoner infiltrasyonlar görülürse ya da akciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri varsahasta yakından izlenmeli ve eğer gerekirse interferon alfa uygulanmasısonlandınlmalıdır. İnterferon alfa uygulamasına derhal son verilmesi vekortikosteroidler ile tedavi akciğerdeki advers olayların düzelmesini sağlar.

Otoimmün hastalık: Alfa interferonlar ile tedavi esnasında oto-antikorlann ve otoimmün bozuklukların geliştiği bildirilmiştir. Otoimmün bozukluk gelişimineyatkınlığı olan hastalar daha yüksek risk altında olabilirler. Otoimmün bozukluk ileuyumlu belirti ve semptomları olan hastalar dikkatle incelenmeli ve interferontedavisine devam etmenin yararı/riski tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Tiroiddeğişiklikleri ve Bölüm 4.8).

İnterferonla tedavi edilen kronik hepatit C hastalarında Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu sendrom gözlerde, işitme sisteminde, beyin-omurilik membranlarında ve deride gelişen, granülomatöz, inflamatuvar birbozukluktur. Söz konusu sendromdan kuşku duyulduğunda, antiviral tedavidurdurulmalı ve kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Oküler değişiklikler: Retina kanamalan, retinal eksüdalar, seröz retina dekolmanı ve retinal arter ya da ven obstrüksiyonunu içeren oftalmolojik bozukluklar, alfa interferonlarile tedavi sonrasında seyrek olgularda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Her hastaya mutlakabaşlangıçta göz muayenesi yapılmalıdır. Görme keskinliğinde azalma ya da görme alanıkaybı gibi oküler semptomlardan şikayet eden hastalara da hemen uygun şekilde tam gözmuayenesi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisi altındaki hastalarda, özellikle diabetesmellitus ve hipertansiyon gibi retinopati ile ilişkili olabilecek bozukluğu olan hastalaraperiyodik göz muayeneleri yapılmalıdır. Yeni ya da kötüleşen oftalmolojik bozukluğu olanhastalarda PEGINTRON tedavisinin sonlandınlması düşünülmelidir.

Tiroid değişiklikleri: İnterferon alfa ile kronik hepatit C tedavisi gören erişkin hastalarda sık olmasa da, gerek hipotiroidizm gerekse hipertiroidizm şeklinde tiroidanormallikleri gelişmiştir. Tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyleri, PEGINTRON/ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen çocukların yaklaşık %21’inde yükselmiş, birdiğer yaklaşık %2’sinde geçici olarak normalin alt sınırının altına inmiştir.PEGINTRON tedavisine başlanmadan önce TSH düzeyleri değerlendirilmeli ve tiroiddeherhangi bir anormallik saptanırsa, klasik tedaviyle tedavi edilmelidir. Eğer hastadatedavinin seyri sırasında olası bir tiroid fonksiyon bozukluğu ile uyumlu semptomlargelişir ise, TSH düzeyleri ölçülmelidir. Tiroid fonksiyon bozukluğu varlığında, eğer

TSH düzeyleri ilaçlar ile normal sınırlar içinde tutulabiliyorsa, PEGINTRON tedavisine devam edilebilir. Çocuklar ve ergenler, tiroid disfonksiyonunu gösteren kanıtlar (örn.,TSH) bakımından 3 ayda bir izlenmelidir.

Metabolik bozukluklar: Hipertrigliseridemi ve bazen şiddetli olabilen

hipertrigliseridemi alevlenmesi gözlenmiştir. Bu yüzden lipid düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

HCV/HIV Koenfeksiyonu:

Mitokondrival toksisite ve laktik asidoz:

HIV ile koenfekte olan ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (HAART) alan hastalar laktik asidoz gelişmesi açısından artmış risk altında olabilir. HAART’aPEGINTRON ve ribavirin eklerken dikkatli olunmalıdır (bkz. Ribavirin KÜB).

İlerlemiş sirozu olan, HCV/ HIV ile koenfekte hastalarda karaciğer dekompansasyonu:

İlerlemiş sirozu olan ve HAART alan koenfekte hastalar karaciğer dekompansasyonu ve ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hasta alt grubunda tedaviye tek başınaveya ribavirin ile birlikte alfa interferon eklenmesi riski daha da artırabilir. Didanozintedavisi ve serum bilirübin düzeylerinin yüksek olması bu gibi hastalardaki, başlangıçtamevcut olan ve karaciğerde dekompansasyon riskini artıran faktörlerdendir.

HCV/ HIV ile koenfekte olan, dolayısıyla hem antiretroviral (ARV) tedavi, hem anti-hepatit tedavi alan hastalar, Child-Pugh skoru tedavi sırasında değerlendirilerek yakından izlenmelidir. Karaciğer dekompansasyonu gelişen hastalarda anti-hepatittedavi derhal durdurulmalı ve ARV tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

HCV/ HIV ile koenfekte olan hastalarda hematolojik anormallikler:

HCV/HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON /ribavirin tedavisi ve HAART uygulanan hastalarda; nötropeni, trombositopeni ve anemi gibi hematolojik anormalliklerin gelişmeriski, yalnızca HCV ile enfekte hastalara kıyasla artmış olabilir. Bu hastaların büyükbölümü doz azaltılarak tedavi edilebilirse de, söz konusu hasta popülasyonundakihematolojik parametreler yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve aşağıdaki“Laboratuvar testleri” ve Bölüm 4.8).

PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon tedavisiyle birlikte zidovudin kullanan hastalarda anemi gelişme riski artmış olduğundan zidovudinin bu kombinasyonlabirlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

CD4 sayısı düşük olan hastalar:

HCV/HIV ile koenfekte olan, CD4 sayıları < 200 hücre/mikrolitre hastalarda etkililik ve güvenlilik verileri sınırlı olduğundan (N=25); CD4 sayısı düşük olan hastalar ihtiyatlatedavi edilmelidir.

Her bir ürüne özgü toksisiteler ve bunların tedavisi ile PEGINTRON /ribavirin tedavisiyle örtüşen toksisite potansiyeli hakkında bilgi için, HCV tedavisiyle birliktekullanılacak olan antiretroviral tıbbi ürünlerin kendi KÜB’lerine başvurunuz.

Dental ve periodontal bozukluklar: PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon terapisi alan hastalarda diş kaybına yol açabilen dental ve periodontal bozukluklar bildirilmiştir.Buna ek olarak PEGINTRON ve ribavirinle uzun dönemli tedavi sırasında ağızkuruluğunun dişler ve ağız içerisinde mukoza membranları üzerinde zarar verici biretkisi olabilir. Hastalar günde iki defa dişlerini iyice fırçalamalı ve düzenli olarak dişmuayenesinden geçmelidir. İlaveten bazı hastalarda kusma meydana gelebilir. Böyle birreaksiyon oluştuktan sonra hastaların ağızlarını iyice çalkalamaları tavsiye olunur.

Organ nakli yapılan hastalar: Karaciğer veya başka bir organ nakli yapılan hastalarda hepatit C tedavisinde, tek başına veya ribavirin ile birlikte verilen PEGINTRON’unetkililik ve güvenliliğiyle ilgili çalışma yoktur. Ön veriler, interferon alfa tedavisininböbrek greft reddinde artış ile ilişkili olabileceğini göstermektedir. Karaciğer greft reddide bildirilmiştir.

Diğer: İnterferon alfanın, önceden var olan psöriyatik hastalığı ve sarkoidozisi alevlendirdiğini bildiren raporlar nedeniyle, psöriyazisli ve sarkoidozisli hastalardaPEGINTRON kullanılması yalnızca potansiyel yarar potansiyel riskten fazla iseönerilmektedir.

Laboratuvar testleri: Bütün hastalarda tedavi başlatılmadan önce standart hematolojik testler, kan kimya testleri ve tiroid fonksiyon testi yapılmalıdır. PEGINTRON tedavisinebaşlamadan önce bir rehber olabilecek kabul edilebilir başlangıç değerleri şöyledir:

• Trombositler > 100.000/mm³

• Nötrofıl sayımı > 1.500/mm³

• TSH düzeyi normal sınırlar içinde olmalıdır

Laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında yapılmalı ve daha sonra klinik olarak uygun görüldüğü şekilde periyodik olarak sürdürülmelidir. HCV-RNA, tedavisırasında periyodik olarak ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Uzun süreli idame monoterapisi

Bir klinik çalışmada, düşük dozda peginterferon alfa-2b’nin (0.5 mikrogram/kg/hafta) tedaviye yanıt vermeyen, kompanse sirozlu hastalarda hastalığın ilerlemesini önlemekamacıyla verilen uzun süreli idame monoterapisinde (ortalama süre 2.5 yıl) etkili olmadığıgösterilmiştir. İlk klinik olayın (karaciğer dekompansasyonu, hepatoselüler karsinom, ölümve/veya karaciğer nakli) geliştiği tarihe kadar geçen süre üzerinde hiç tedaviuygulanmamasına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir. Bunedenle PEGINTRON uzun dönemli idame monoterapisi olarak kullanılmamalıdır.

PEGINTRON’un bazı yardımcı maddeleri ile ilgili önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün 0,7 ml’de 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) içermektedir, diğer bir deyişle “sodyumsuz” olduğu kabul edilebilir.

Fruktoz intoleransı, glukoz galaktoz malabzorpsiyonu veya sukraz-izomaltaz eksikliği gibi seyrek görülen kalıtsal sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PEGINTRON ile tedavi sırasında bitkinlik, uyku hah ya da zihin bulanıklığı gelişen hastaların araç ya da makine kullanmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gerekir.