5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: İmmünostimülanlar, İnterferonlar ATCKodu: L03AB10

Rekombinant interferon alfa-2b, monometoksi polietilen glikol ile ortalama 1 mol polimer / mol protein substitüsyon derecesinde kovalent olarak konjuge edilmiştir. Protein içeriğiyaklaşık 19.300 dalton olmak üzere ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 31.300 daltondur.

Etki mekanizması

İn vitro ve in vivo çalışmalar PEGINTRON’un biyolojik aktivitesinin interferon alfa-2b molekülünden kaynaklandığını göstermektedir.

İnterferonlar hücresel aktivitelerini, hücre yüzeyindeki özgün membran reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Diğer interferonlar ile yapılan çalışmalar türe spesifıkliğigöstermektedir. Ancak, bazı maymun türleri (örn., Rhesus maymunlan), insantip 1 interferonlarına maruz kaldıklarında farmakodinamik stimülasyona duyarlıdırlar.İnterferon, hücre membranma bağlandığında belirli enzimlerin indüksiyonu da dahilolmak üzere karmaşık bir hücre içi olaylar dizisini başlatır. Bu sürecin, en azındankısmen, virüs ile enfekte hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu, hücreproliferasyonunun baskılanması, makrofajların fagositik aktivitesinin artırılması velenfositlerin hedef hücrelerine karşı spesifik sitotoksisitesinin yükseltilmesi gibiimmünomodülatör aktiviteler dahil olmak üzere interferona karşı çeşitli hücreselyanıtlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerden herhangi birisi ya datamamı interferonun terapötik etkilerine katkıda bulunabilir.

Rekombinant interferon alfa-2b de in vivo ve in vitro olarak viral replikasy onu da inhibe eder. Rekombinant interferon alfa-2b’nin kesin antiviral etki mekanizması bilinmemeklebirlikte konak hücre metabolizmasını değiştirdiği düşünülmektedir. Bu etki ile viralreplikasy on inhibe olur ya da replikasy on gerçekleştiği takdirde sonraki viryon kuşaklarıkonak hücreden ayrılamaz.

Farmakodinamik etkiler

PEGINTRON’un farmakodinamik özellikleri sağlıklı gönüllülerde artan tek doz uygulanan çalışmada oral sıcaklıkta (ağızdan ölçülen vücut sıcaklığı) serum neopterinve 2’5’-oligoadenilat sentetaz (2’5’-OAS) gibi efektör proteinlerinkonsantrasyonlarındaki ve aynı zamanda lokösit ve nötrofıl sayısındaki değişikliklerincelenerek değerlendirilmiştir. PEGINTRON uygulanan bireylerin vücut sıcaklığındadoza bağlı hafif yükselmeler görülmüştür. PEGINTRON’un 0,25 ile 2,0mikrogram/kg/hafta doz aralığında tek dozunu takiben, serum neopterin konsantrasyonudoza bağımlı olarak artmıştır. Nötrofıl ve lökosit sayısında 4 haftanın sonundakiazalmalar PEGINTRON’un dozuyla korelasyon göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik- Erişkinler

PEGINTRON, ribavirin ve boceprevir ile üçlü tedavi BOCEPREVİR KÜB’üne başvurunuz.

PEGINTRON monoterapisi ve PEGINTRON ve ribavirirıi içeren ikili tedavi Daha önce tedavi almamış hastalar

PEGINTRON ile biri PEGINTRON monoterapisi (C/I97-010) diğeri ise PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon (C/I98-580) tedavisi ile olmak üzere iki öncü çalışmayürütülmüştür. Bu çalışmalara alman uygun hastalar; pozitif HCV-RNA polimerazzincir reaksiyonu (PCR) tayini (> 30 IU/ml) ile doğrulanmış kronik hepatit C’si olan,kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ile histolojik olarakkronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALT değerlerine sahip hastalardır.

PEGINTRON monoterapi çalışmasında daha önce tedavi görmemiş 916 kronik hepatit C hastası PEGINTRON (0,5, 1,0 veya 1,5 mikrogram/kg/hafta) ile 1 yıl süresince tedaviedilmiş ve 6 ay süresince takip edilmişlerdir. Ayrıca karşılaştırma kolunda 303 hastahaftada 3 kez 3 MIU (milyon intemasyonal ünite) interferon alfa-2b almışlardır. Buçalışma, PEGINTRON’un interferon alfa-2b’den üstün olduğunu göstermiştir (Tablo6).

PEGINTRON+ribavirin kombinasyon tedavisinin araştırıldığı, daha önce tedavi almamış 1,530 hasta üzerinde yapılan çalışmada hastalara 1 yıl süresince aşağıdakikombinasyon rejimleri uygulanmıştır:

• PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg/hafta) + ribavirin (800 mg/gün) (n=511)

• PEGINTRON (Bir ay boyunca 1,5 mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5mikrogram/kg/hafta) + ribavirin (1000/1200 mg/gün) (n=514)

• İnterferon alfa-2b (haftada 3 kez 3 MIU) + ribavirin (1000/1.200 mg/gün) (n=505)

Bu çalışmada, PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg/hafta) ve ribavirin kombinasyonu interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonundan (Tablo 6)„ özellikle genotip 1 ileenfekte olan hastalarda belirgin derecede daha etkili bulunmuştur (Tablo 7). Kalıcıyanıt, tedavinin bitiminden sonraki 6 ayda ölçülen yanıt oranları esas alınarakdeğerlendirilmiştir.

HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük yanıt oranını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranlarının PEGINTRON veyainterferon alfa-2b ile birlikte uygulanan ribavirin dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur.>10,6 mg/kg (75 kg hastada 800 mg) dozunda ribavirin kullanan hastalarda genotip veviral yükten bağımsız olarak, < 10,6 mg/kg dozda ribavirin kullanan hastalara göre

anlamlı olarak daha yüksek yanıt gelişmiştir (Tablo 7). 13,2 mg/kg’dan daha yüksek dozda ribavirin kullanan hastalarda diğerlerine göre daha da fazla yanıt elde edilmiştir.

P 1,5 PEGINTRON1,5mikrogram/kg

P 1,0 PEGINTRON1,0mikrogram/kg

P 0,5 PEGINTRON0,5mikrogram/kg

I İnterferon alfa-2b3 MIU

P 1,5/R PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R PEGINTRON (1,5 ila 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R İnterferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1000/1200 mg)

* P 1.5’e karşı I için p<0.001

** P 1.5/R’ye karşı I/R için p = 0.0413

P 1,5/R PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R PEGINTRON (0,5 - 1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R İnterferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1000/1200 mg)

PEGINTRON monoterapi çalışmasında, yaşam kalitesi haftada 0,5 mikrogram/kg PEGINTRON alan hastalarda haftada 1 kez 1,0 mikrogram/kg PEGINTRON veyahaftada 3 kez 3 MIU interferon alfa-2b alanlara göre genel olarak daha az etkilenmiştir.

Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte olan 224 hastaya 6 ay boyunca haftada 1 kez subkutan 1,5 mikrogram/kg PEGINTRON ile kombine olarak oral yolla 800 mg-1400 mg ribavirin verilmiştir. Vücut ağırlığına göre, 105 kg’ın üzerinde olan sadece 3hastaya 1400 mg dozda ribavirin verilmiştir (Tablo 8). Hastaların % 24’ündeköprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttu (Knodell 3/4).

Tablo 8- Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve relaps (HCV genotipi ve viral yüke göre)*

* 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar tedaviye devam eden yanıt vermiş hastalar olarakdeğerlendirilmiştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24.takip haftasında tedaviye yanıt vermemiş hastalar olarak değerlendirilmiştir.

Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi, 1 yıllık öncü kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı sırasıyla %5’e karşı %14 ve dozmodifikasyonu oranı %18’e karşı % 49’dur.

Karşılaşürmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (< 600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kgPEGINTRON ile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış ribavirin almıştır. 24haftalık tedavi süresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt oranı %50 olmuştur.Hastaların %41’inde (97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve24. haftasında saptanamayan seviyelerdeydi. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı%92 (89/97) olmuştur. Bu hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49)belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48).

Geçmişteki sınırlı veriler, 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96’ya karşılık 0/11) bağlantılıolabileceğini göstermektedir.

Kronik hepatit C genotip 1 hastası olan ve daha önce tedavi görmemiş 3070 erişkin hastada gerçekleştirilen, randomize, büyük bir çalışmada iki PEGINTRON/ribavirinrejimiyle 48 hafta tedavi (her ikisi de günde iki kısma bölünmüş olarak alınan 800 -1400 mg oral ribavirinle birlikte kombinasyon tedavisi olarak haftada bir defa 1.5mikrogram/kg ve 1 mikrogram/kg subkutan PEGINTRON) ile yine iki kısma bölünmüşolarak günde 1000 - 1200 mg oral ribavirinle birlikte haftada bir defa 180 mikrogramsubkutan yolla verilen Peglnterferon alfa-2a tedavisinin güvenlilik ve etkililiklerikarşılaştırılmıştır. Tedaviye alınan yanıt, tedaviden 24 hafta sonra ölçülebilir HCV-RNAdüzeylerinin saptanmaması şeklinde tanımlanan kalıcı virolojik yanıtla (KVY)ölçülmüştür (bkz. Tablo 9).

* (HCV-RNA PCR testi, alt ölçüm limiti: 27 IU/ml)

Tedavinin 12. haftasında erken virolojik yanıt alınmamış (HCV-RNA düzeylerinin ölçülebilir değerlerde ve tedavi başlangıcındakinden < log₁₀ düşük) olması, tedavinin bırakılması için bir kriterdi.

Kalıcı virolojik yanıtlar üç tedavi grubunda da birbirine yakın bulunmuştur. HCV eradikasyonunda olumsuz bir prognostik faktör olduğu bilinen Afrika kökenli-Amerikanhastalarda PEGINTRON (1.5 mikrogram/kg)/ribavirin kombinasyonu, 1 mikrogram/kgdozunda kullanılan PEGINTRON monoterapisiyle karşılaştırıldığında daha yüksekKVY oranlarıyla sonuçlanmıştır, PEGINTRON (1.5 mikrogram/kg)/ribavirintedavisiyle elde edilen KVY oranlarının; karaciğer sirozu olan hastalarda, serum ALTdüzeyleri normal olan hastalarda, tedavi başlangıcında virüs yükü > 600 000 IU/mLolan hastalarda ve 40 yaş üzeri hastalarda daha düşük olduğu görülmüştür. Beyaz ırktanhastalardaki KVY oranları, Afrika kökenli Amerikalı hastalardakinden daha yüksekolmuştur. Tedavi sonundaki HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olanhastalardaki relaps oranının %24 olduğu bildirilmiştir.

Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi- Daha önce tedavi almamış hastalar HCV-RNA virüs yükünün en az 2-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olmasıonikinci haftadaki; virüs yükünün en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşükolması ise dördüncü haftadaki virolojik yanıt olarak tanımlanmaktadır. Bu zamanaralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12. haftası) kalıcı yanıtı öngördüğü gösterilmiştir(Tablo 10).

* Genotip 1 hastalan 48 hafta tedavi edilmiştir. **Genotip 2-3 hastaları 24 hafta tedavi edilmiştir.

***Burada sunulan sonuçlar, tek bir ölçümde elde edilmiştir; Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçları ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir.

t Protokolde kullanılmış olan kriterler: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi < 2 log₁₀ azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi > 2 logıo azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftada tekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa,hasta tedaviyi bırakır.

PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda kalıcı yanıt için negatif öngörü değeri % 98’dir.

HCV/ HIV koenfeksiyonu olan hastalar

Bu her iki enfeksiyonun da aynı zamanda mevcut olduğu hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt, Tabloll’de gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), aynı zamanda HCV ilekoenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 412 kronik hepatit C hastasındagerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 haftaboyunca PEGINTRON (haftada 1.5 mikrogram/kg) ile kombine olarak ribavirin (günde800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) ile kombine olarakribavirin (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, bu süreninsonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ilekoenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı,randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar; PEGINTRON (vücut

ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyonIU) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg), kullanmaküzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü < 800,000 IU/ml(Amplicor) olan tedavi döneminin 24 hafta, izleme döneminin 6 ay olduğu hastalarındışında kalan hastalarda bu tedavi 48 hafta boyunca uygulanmış ve bunu yine 6 aylıkizleme dönemi takip etmiştir.

MIU = milyon uluslararası ünite; TIW = haftada 3 defa, a: Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testiyle,b: ki-kare testine dayanan p değeri.

e: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram; > 75 kg olan hastalar haftada 150 mikrogram PEGINTRON kullanmıştır.

d: ribavirin dozu, vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalarda 800 mg; 60-75 kg olan hastalarda 1,000 mg; > 75 kg olan hastalarda 1,200 miligramdır.

‘Carrato F, Bani-Sadir F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histolojik yanıt: Çalışma l’de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan karaciğer biyopsisi sonuçlan mevcut olan 210 hasta (%51) değerlendirildiğinde; PEGINTRON veribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir skorunun hem Ishakevresinin azaldığı görülmüştür. Bu azalmalar; tedaviye yanıt alınan hastalarda istatistikanlama sahip (Metavir için -0.3, Ishak için -1.2) iken tedaviye yanıt alınamayanhastalarda stabildi (Metavir için -0.1, Ishak için -0.2). Aktivite açısından, kalıcı viralyanıt alınan hastaların üçte bir kadarında düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşmegörülmemiştir. Bu çalışmada, fıbroz bakımından hiçbir iyileşme gözlenmemiştir.Steatoz, HCV Genotip 3 ile enfekte hastalarda anlamlı şekilde iyileşmiştir.

Önceki tedavileri başarısız olan hastaların PEGINTRON/ribavirin ile tekrar tedavisi Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fıbrozisi olan ve daha önceinterferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2,293 hasta, haftada birkez 1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozdaribavirin kombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavininbaşarısızlığı, yanıt vermeme (en az 12 hafta devam eden tedavinin sonunda HCV-RNApozitif bulunması) veya relaps olarak tanımlanmıştır.

Tedavinin 12.haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam edentedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftadayanıt alınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNA düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY)olarak tanımlanmıştır (Tablo 12).

Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA’nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyle ölçülür. *Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanmamış 7 hasta, ITT (tedavi amaçlı) popülasyonuna dahildir.

12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36’sında (821/2,286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerininölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıtoranının %56 (463/823) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki non-pegile interferon veyapegile interferon tedavisine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonundaHCV-RNA negatif bulunan hastalarda kalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50olmuştur. Virüs yükü > 2 log azalan, ancak tedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı%12’dir.

Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, non-pegile interferonalfa/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12.4’ekarşılık %28.6), Ancak 12. haftada yanıt alınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedaviveya önceki tedaviye alınan yanıt ne olursa olsun çok az fark vardır.

Uzun dönemdeki etkililik verileri-Erişkinler

Daha önce yapılan ve PEGINTRON’un tek başına ya da ribavirinle birlikte kullanıldığı, büyük bir uzun uzun dönemli takip çalışmasına 567 hasta katılmıştır. Amacı, kalıcı viralyanıtın (KVY) devamlılığını ve sürekli seronegatifliğin klinik sonuçlar üzerindekietkilerini değerlendirmek olan bu çalışmada 327 hasta, en az 5 yıl boyunca izlenmiş vekalıcı viral yanıt alınmış olan 366 hastadan sadece 3’ünde, çalışma sırasında relapsgelişmiştir.

Kaplan-Meier hesaplamaları, tüm hastalarda 5 yıllık kalıcı yanıtın devamlılık oranının %99 (%95 güven aralığı 0.90-1.00) olduğunu göstermiştir. PEGINTRON’un tek başınaya da ribavirinle birlikte kullanıldığı kronik HCV tedavisinden sonra KVY, virüsünuzun süre ortadan kaybolmasıyla, karaciğer enfeksiyonunun düzelmesiyle ve kronikHCV’nin “iyileşmesiyle” sonuçlanmaktadır. Ancak bu durum siroz hastalarında,hepatokarsinoma dahil karaciğer olaylarının gelişmesine engel değildir.

Klinik etkililik ve güvenlilik - pedivatrik popülasvon

Kompanse kronik hepatit C’si ve saptanabilir HCV RNA’sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine vebaşlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin +haftada bir defa 60 mikrogram/m² PEGINTRON kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir.%52’si kadın, %89’u beyaz olan ve %67’si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63’ü 12 yaşaltı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra24 hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya esas olarak hafıf-orta şiddette hepatit C hastasıolan çocuklar alınmıştır. Ribavirin ile birlikte kombinasyon şeklinde kullanılanPEGINTRON’un fayda/risk oranı; hastalığın şiddetle ilerlediği çocuklarla ilgili verilermevcut olmaması ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, dikkatli göz önündebulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçlan, Tablo 13’deözetlenmektedir.

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml.b: n - belirtilen genotipteve tedavi süresinde yanıt alınan hasta sayısı/tedavi edilen hasta sayısı

e: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek (>600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

Uzun dönemli etkililik verileri - yediyatrik yoyülasyon

Beş yıllık uzun dönemli, gözlemsel bir takip çalışması, çok-merkezli bir çalışmada tedavi uygulanmış olan kronik hepatit C’li 94 peddiyatrik hastayı dahil etmiştir.Çalışmanın amacı, 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisialdıktan 24 hafta sonra kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın (KVY)devamlılığını yıllık olarak değerlendirmek ve devam eden viral negatifliğin kliniksonuçlar üzerindeki etkisini incelemekti. Beş yılın sonunda, çalışmaya dahil edilen tümhastaların %85’i (80/94) ve kalıcı yanıt veren hastalann %86’sı (54/63) çalışmayıtamamlamışür. KVY’ye ulaşmış hiçbir pediyatrik hastada 5 yıllık takip döneminderelaps görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

PEGINTRON, interferon alfa-2b’nin polietilen glikol ile modifıye (pegile) edilmiş, özellikleri iyi tanımlanmış bir türevidir ve ağırlıklı olarak monopegile türlerdenoluşmaktadır. PEGINTRON’un plazma yarılanma ömrü non-pegile interferon alfa-2bile karşılaştırdığında daha uzundur. PEGINTRON, serbest interferon alfa-2b’yedepegile olma potansiyeline sahiptir. Pegile izomerlerin biyolojik aktiviteleri kalitatifolarak benzerdir, ancak serbest interferon alfa-2b’den daha zayıftır.

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, maksimal serum konsantrasyonlarına dozdan sonra 15-44 saat arasında ulaşılır ve bu değerler dozdan sonraki 48-72 saat devam eder.

Dağılım:

PEGINTRON C_maks ve EAA ölçümleri doza bağlı biçimde artış gösterir. Ortalama sanal dağılım hacmi 0,99 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda interferonlann klerensinde rol oynayan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlığa kavuşturulmamıştır.

Eliminasyon:

Çoklu doz uygulamasından sonra immünoreaktif interferonlann birikimi söz konusudur. Ancak, biyolojik aktivitede bir biyolojik tayin yöntemi ile ölçüldüğünde yalnızca küçük birartış bulunur. PEGINTRON’un ortalama (SD=standart sapma) eliminasyon yanlanmaömrü yaklaşık 40(13,3) saat ve klerensi 22,0 ml/saaf kg’dır. Renal eliminasyonPEGINTRON’un klerensinin küçük bir bölümünden (yaklaşık % 30) sorumlu olabilir.

Hastalıklardaki karakteristik özellikler:

Böbrek bozukluğu: Renal klerens toplam PEGINTRON klerensinin % 30’undan sorumludur. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yürütülen bir tek doz(1,0 mikrogram/kg) çalışmasında C_maks, EAA, ve yarılanma ömrü böbrek bozukluğununderecesine bağlı olarak artmıştır.

Çoklu PEGINTRON dozlarını takiben (dört hafta süreyle haftada bir defa 1.0 mikrogram/kg subkutan uygulama) PEGINTRON klerensi orta dereceli renalyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-49 ml/dakika) normal renal fonksiyonuolan hastalara göre ortalama %17 ve şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi 15-29 ml/dakika) ortalama %44 azalma göstermiştir. Tek doz verilerinedayanarak diyalize girmeyen, şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalizuygulanan hastalarda klerens benzerdir. Monoterapi için PEGINTRON dozu ortadereceli ve şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).Kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalar PEGINTRON ve ribavirinkombinasyonuyla (ikili tedavi veya üçlü tedavi) tedavi edilmemelidir, (bkz. Bölüm 4.3).

İnterferon farmakokinetiğinde bireyler arası belirgin farklılıklar nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların PEGINTRON tedavisi sırasında yakından izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.2)

Karaciğer bozukluğu: PEGINTRON’un farmakokinetiği şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Yaşlı hastalar (>65 yaş): PEGINTRON’un 1,0 mikrogram/kg’lık tek bir subkutan dozdan sonraki farmakokinetiği yaşa bağlı etkilenme göstermemiştir. Veriler, yaşınilerlemesine bağlı olarak PEGINTRON dozajında herhangi bir değişikliğin gerekliolmadığını göstermektedir.

Pediyatrik hastalar: PEGINTRON ve ribavirinin (kapsül) kronik hepatit C hastası çocuk ve ergen hastalardaki çoklu doz farmakokinetik özellikleri, klinik bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Vücut yüzey alanına göre haftada 60 mikrogram/m² PEGINTRONverilen çocuk ve ergen hastalarda; bu tedavi sırasında hesaplanan maruz kalımınlogaritmik oranının, haftada 1.5 mikrogram/kg verilen erişkinierdekinden %58 (%90güven aralığı %141 -177) daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

İnterferon nötrleştirici faktörler: İnterferon nötrleştirici faktör tayinleri klinik araştırmada PEGINTRON verilen hastaların serum örnekleri üzerinde yapılmıştır.İnterferon nötrleştirici faktörler interferonun antiviral aktivitesini nötralize edenantikorlardır. 0,5 mikrogram/kg PEGINTRON verilen hastalarda nötrleştiricifaktörlerin klinik insidansı % 1,1 düzeyindedir.

Seminal sıvıya geçiş: Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununlabirlikte tedavi gören bir hasta ile cinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirinesistemik maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirinin plazmadaki terapötikkonsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3.

PEGINTRON: Klinik araştırmalarda gözlenmeyen advers olaylar, maymunlardaki toksisite çalışmalannda da görülmemiştir. Maymunların çoğunda anti-interferonantikorlarının belirmesi nedeniyle bu çalışmalar dört hafta ile sınırlı olmuştur.

PEGINTRON ile üreme çalışmalan yapılamamışür. İnterferon alfa-2b’nin primatlarda düşüğü indüklediği gösterilmiştir. PEGINTRON’un da bu etkiye neden olmasımuhtemeldir. Fertilite üzerindeki etkileri belirlenmemiştir. PEGINTRON genotoksikpotansiyel göstermemiştir, (ilgili insan verileri için bkz. Bölüm 4.6). Bu übbi ürününbileşenlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

PEGINTRON’un in vivo metabolizması ile serbestleşen monometoksi-polietilen glikolün (mPEG) göreceli toksik olmayan etkileri, kemirgen hayvanlar ve maymunlardayapılan preklinik akut ve subkronik toksisite çalışmaları, standart embriyo fetal gelişimçalışmaları ve in vitro mutajenite testleriyle ortaya konmuştur.

PEGINTRON ile ribavirin: PEGINTRON ribavirin ile kombine kullanıldığında da her iki ilacın tek başına neden olduğu yan etkilerden farklı bir etkiye yol açmamıştır.Tedaviye bağlı majör değişiklik, şiddeti her iki etkin madde tek başına kullanıldığındaoluşandan daha büyük olan, geri dönüşlü, hafif ile orta dereceli anemidir.

Genç hayvanlarda PEGINTRON’un büyüme, gelişme, cinsel olgunlaşma ve davranış üzerindeki etkilerini incelemek için hiçbir çalışma yapılmamıştır. Klinik öncesi jüveniltoksisite çalışmaları, ribavirin verilen yeni doğan sıçanlarda genel olarak büyümenin,biraz ve dozla orantılı olarak azaldığını ortaya koymuştur (ribavirin ile birliktePEGINTRON da veriliyorsa, bkz. Rebetol KÜB, Bölüm 5.3).