5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ön hipofiz lobu hormonları ve analogları. ATC kodu: H01AC01

Somatropin lipid, karbonhidrat ve protein metabolizmaları için önemli güçlü bir hormondur. Endojen büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda somatropin büyümeyi lineer olarak uyarır ve büyüme oranını artırır. Somatropin, çocuklarda ve yetişkinlerde nitrojen retansiyonunu artırıp iskelet kası büyümesini uyararak ve vücut yağını mobilize ederek normal bir vücut kompozisyonunu korumaktadır. Visseral adipoz dokular somatropine özellikle duyarlıdır. Somatropin, artmış lipolize ilaveten trigliseridlerin vücut yağ depolarına alımını da azaltır. IGF-I (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-I) ve IGFBP3 (İnsülin benzeri Büyüme Faktörü Bağlanma

Proteini 3) serum konsantrasyonları somatropinle artmaktadır. Ayrıca, aşağıdaki etkiler de gösterilmiştir.

Lipid metabolizması:

Somatropin hepatik LDL kolesterol reseptörlerini indüklemekte ve serum lipidleri ile lipoproteinlerin profilini etkilemektedir. Genel olarak, büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara somatropin uygulanması, serum LDL ve apolipoprotein B seviyelerinde azalmayla sonuçlanmaktadır. Aynı zamanda serum total kolesterol seviyelerinde de bir azalma gözlenebilir.

Karbonhidrat metabolizması:

Somatropin insülin seviyesini artırır, fakat açlık kan glukozu genellikle değişmemektedir. Hipopitüitarizmi olan çocuklarda açlık hipoglisemisi gelişebilir. Bu durum somatropin tarafından tersine çevrilmektedir.

Su ve mineral metabolizması:

Büyüme hormonu yetmezliği plazma ve ekstrasellüler hacimlerde azalmayla ilişkilidir. Her ikisi de somatropin tedavisinden sonra hızla artmaktadır. Somatropin sodyum, potasyum ve fosfor retansiyonunu indüklemektedir.

Kemik metabolizması:

Somatropin iskelet kemikleri döngüsünü (turnover) stimule eder. Osteopeni ile birlikte büyüme hormonu yetmezliği olan hastalara uzun süreli somatropin verilmesi, ağırlık taşıyan bölgelerde kemik mineral içeriği ve yoğunluğunda artma ile sonuçlanmaktadır.

Fiziksel kapasite:

Kas dayanıklılığı ve fiziksel egzersiz kapasitesi somatropinle uzun süreli tedaviden sonra düzelmektedir. Ayrıca somatropin kardiyak output’u da artırmaktadır fakat bunun mekanizması henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Periferal vasküler dirençteki azalmanın bu etkiye katkıda bulunduğu düşünülebilir.

SGA doğmuş kısa çocuklarda yapılan bir klinik çalışmada, final uzunluğa ulaşıncaya kadar günlük 0.033 ve 0.067 mg somatropin/vücut ağırlığı dozu ile tedavi uygulanmıştır. Devamlı tedavi gören ve final uzunluğa ulaşmış (yakın) 56 hastada, tedavinin başlangıcındaki uzunluğa göre ortalama değişim +1.90 SDS (günlük 0.033 mg/kg vücut ağırlığı) ve +2.19 SDS (günlük 0.067 mg/kg vücut ağırlığı) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde ve büyüme hormonu yetersizliği olan çocuklarda subkutan olarak uygulanan somatropinin biyoyararlılığı yaklaşık %80’dir. Subkutan enjeksiyondan sonra ortalama terminal yarılanma ömrü, intravenöz uygulamaya göre belirgin oranda uzundur (2.1 ± 0.43 saate 19.5 ± 3.1 dk).

Dağılım:

Hayvan çalışmalarının sonuçlarına göre büyüme hormonu, kanlanmanın fazla olduğu organlara, özellikle karaciğer ve böbreğe dağılır. Sağlıklı erkek gönüllülerde kararlı durumda dağılım hacmi 50 ml/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Hem karaciğer hem de böbreğin, büyüme hormonunun metabolizmasında önemli organlar olduğu gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında böbrek, klerensin büyük oranda gerçekleştiği organ olarak gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Büyüme hormonu yetersizliği olan yetişkinlerde intravenöz uygulamadan sonra somatropinin ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 0.4 saattir. Ancak, OMNİTROPE subkutan uygulamasından sonra 3 saatlik bir yarı ömre ulaşılmıştır. Gözlenen farklılığa subkutan uygulamayı takiben enjeksiyon bölgesinden yavaş emilimin neden olması muhtemeldir. Subkutan enjeksiyonu takiben, ortalama klerens, 0.23 +/- 0.04 L/saat x kg olarak bulunmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / karaciğer yetmezliği:

Kronik böbrek yetmezliği ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve yetişkin hastalarda, normal hastalarla kıyaslandığında somatropin klerensinde azalma görülmektedir. Pediyatrik popülasyon:

Literatürde yer alan bilgilere göre, rekombinant insan büyüme hormonu klerensi yetişkinler ve

çocuklarda benzerdir.

Cinsiyet:

Subkutan uygulamayı takiben somatropinin mutlak biyoyararlılığı kadınlarda ve erkeklerde

benzerdir.

Diğer:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

OMNİTROPE’un subakut toksisitesi ve lokal toleransı ile ilgili çalışmalarda klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir.

Somatropin genel toksisite, lokal tolerans ve reprodüksiyon toksisitesi ile ilgili diğer çalışmalarda, klinik açıdan anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Somatropinle gen mutasyonu üzerinde in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmaları ve kromozom aberasyonu indüksiyonu negatif sonuç vermiştir.

Somatropinle uzun süreli tedavi ve radyomimetik tıbbi ürün olan bleomisin uygulaması sonrasında hastalardan alınan lenfositler üzerindeki bir in vitro çalışmada kromozom frajilitesinde bir artış gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi net değildir.

Somatropin ile yapılan bir başka çalışmada uzun süreli somatropin tedavisi gören hastaların lenfositlerinde kromozomal anormalliklerde artış görülmemiştir.