5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Eritropoietin’in biyolojik etkinliği, çeşitli hayvan modellerinde (normal ve üremik sıçanlar, polisitemik fareler ve köpekler) intravenöz ve subkutan uygulama sonrasında in vivo
olarak gösterilmiştir. Eritropoietin uygulamasının ardından eritrosit sayısı, Hb değerleri ve retikülosit (genç eritrosit) sayımları ile 59
Fe-inkorporasyon hızı artar.

in vitro
(fare dalak hücre kültüründe) olarak, eritropoietin

ile inkübasyon sonrasında eritroid çekirdekli dalak hücrelerinde 3
H-timidin-inkorporasyon artışı bulunmuştur. İnsan kemik iliği hücre kültürü araştırmaları eritropoietin’in eritrosit oluşumunu stimüle ettiğini ve lökosit oluşumunu etkilemediğini göstermiştir. Eritropoietin’in kemik iliği ya da insan deri hücreleri üzerine sitotoksik etki yaptığı tespit edilmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antianemik ATC Kodu: B03XA

Eritropoietin, eritroid progenitörlerinden eritrosit yapılmasını uyaran bir glikoprotein olup, mitozu uyaran bir faktör ve farklılaşma hormonu olarak görev yapar. Anemik hastaların idrarından izole edilen eritropoietinin aminoasit ve karbonhidrat içeriği ile epoetin betanınki aynıdır.

Etki mekanizması

Eritropoietin, büyüme faktörü olarak, eritroid progenitörlerinden eritrosit yapılmasını uyaran bir glikoproteindir. Mitozu uyaran bir faktör ve farklılaşma hormonu olarak görev yapar.

EPORON® diyalize giren ve düzenli diyalize ihtiyacı olmayan KBY’li anemik hastalarda eritropoezi stimüle eder. Haftada üç defa EPORON® uygulamasına cevabın ilk kanıtı 10 gün içerisinde retikülosit sayısındaki artış ile genellikle 2-6
hafta içerisinde, onu izleyen kırmızı kan hücreleri sayımı, hemoglobin ve hematokrit değerlerindeki artıştır. Eritropoez için gereken sürenin uzunluğundan dolayı -eritroit kök hücrelerinin olgunlaşması ve sirkülasyona katılması için birkaç gün- genellikle 2
haftadan daha kısa sürede hematokrit değerlerinde klinik olarak anlamlı bir artış gözlenmemekte olup, bazı hastalarda da 6
haftaya kadar süre gerekebilmektedir. Hematokrit, önerilen hedef aralığına (% 30-36) geldiği zaman, bu seviye demir eksikliği ve eşzamanlı hastalık bulunmaması dummunda EPORON® tedavisi ile idame ettiril ehil ir
.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Deri altı enjeksiyonu takiben serum seviyesi i.v. enjeksiyondan sonra ulaşılan seviyeden çok daha düşüktür; seviye yavaş yükselir ve dozdan 12
ve 18 saat sonrası arasında zirveye ulaşır. Zirve i.v. yol kullanıldığında ulaşılandan daima epeyce düşüktür (yaklaşık 1/20’si kadar). Birikm
e olmayıp, ilk enjeksiyondan ve son enjeksiyondan 24 saat sonra tayin edilmiş olan seviye aynı kalır. Subkutan yolla enjekte edilen epoetinin biyoyararlılığı, intravenöz yapılandan yaklaşık % 20
daha düşüktür.

Dağdım:

Sağlıklı bireyler ve üremik hastalarla yapılan farmakokinetik araştırmalar, dağılım volümünün, plazma volümünün 1-2
katma eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Protein metabolizması genel olarak anlaşıldığından (örneğin, daha küçük peptitlere ve amino asitlere enzimatik olarak degradasyon), sitokrom P450’nin katıldığı bir biyotransformasyon beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Çok dozlu intravenöz uygulamadan sonra epoetin alfa ölçümleri, yanlanma ömrünün normal gönüllülerde yaklaşrk olarak 4 saat, böbrek yetmezliği hastalannda ise biraz daha uzamrş bir şekilde yaklaşrk 5 saat olduğunu ortaya koymuştur. Çocuklarda yanlanma ömrünün yaklaşrk 6
saat olduğu bildirilmiştir. Subkutan yolla yanlanma ömrü değerlendirmesi zor olup, 24 saat civarmda tahmin edilmektedir.

Doğrusal/ doğrusal olmayan dumm:

1800 IU/kg’a kadar tek doz kullanrmr için, retikülosit eğri altmdaki alan (EAA) ve eritropoietin maraz kalrmr arasmda doğrusal bir ilişki bulunmaktadrr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadmlarda kullanrmr esnasmda, 4.6. Gebelik ve laktasyon bölümündeki uyarrlarm göz önünde bulundurulmasr gerekmektedir.

Böbrek yetmezliği:

EPORON®, kronik böbrek hastalannda görülen semptomatik aneminin tedavisinde kullanrldrğmdan, krsa ürün bilgilerinin tamamr bu hasta grubuna yönelik bilgiler içermektedir. Bu sebeple, bu bölümde böbrek yetmezliği olan hastalar için aynca özel bilgi verilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma yavaşlamrş olduğu için dikkatli kullanrlmasr gerektiği bildirilmi
ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda dozun ayarlanmasr gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2. Pediyatrik popülasyon). Çocuklarda yaklaşrk 6
saatlik bir yanlanma ömrü bildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Farelerdeki homolog eritropoietin ile yaprlan bir karsinojenisite çalrşmasmda proliferatif ya da tümörojenik potansiyele ilişkin işaretler gözlenmemiştir.

Diğer

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur.