5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Butirofenon Türevleri

ATC kodu: N05AD01

Haloperidolün antipsikotik etkinliği özellikle merkezi dopamin bloke edici etkisine dayanmaktadır. Nöroadrenaline ve daha az olarak serotonine karşı etkisi vardır.
Histamine ve asetilkolin reseptörlerine karşı sadece çok az düzeyde etkisi vardır.

Haloperidol dekanoat, uzun zamandır iyi bilinen bir ilacın depo preparatı olduğundan, haloperidolün prodrogu olarak kullanımını valide etmek üzere birçok deneysel hayvan çalışması yapılmadan önce klinik olarak kullanılmıştır (ve değerli bir ilaç olduğu bulunmuştur). Bununla birlikte, ilacın farmakolojik aktivitesini ortaya çıkarmak için daha sonra çalışmalar yapılmıştır.

Yapılan çalışmalarda; haloperidol dekanoat uygulamasından sonra köpeklerde apomorfin-kaynaklı emesiz antagonizmasına paralel haloperidol plazma konsantrasyonları elde edildiği bildirilmiştir. Haloperidol dekanoatın sıçan ve farelerde antipsikotik benzeri davranış modelinde herhangi bir intrinsik aktiviteye sahip olmadığını ve in vitro dopamin reseptörüne bağlanmada haloperidol aktivitesinin yalnızca %2.5’lik bölümüne sahip olduğu gösterilmiştir. Haloperidol ve haloperidol dekanoatın, intraserebroventriküler enjeksiyonları sonrasında dopamin metabolitlerinin (homo-vanilik asit ve 3,4-dihidroksifenilasetik asit) artan birikimi gözlenmiştir, bu birikimdeki değişiklik haloperidol dekanoat ile daha azdır. Haloperidol dekanoatın tekli enjeksiyonunu takiben, beynin dopamin yönünden zengin bölümlerinde haloperidol konsantrasyonları (ön korteks, limbik ön beyin, striatum) 2. günde pik düzeylere ulaşmış, 7 gün boyunca yüksek kalmış ve ardından yavaş şekilde düşüş göstermiştir.

Kemirgenlerde intramüsküler haloperidol dekanoat enjeksiyonunu takiben davranışsal ve biyokimyasal olayların gözlenmesine kadar geçen sürenin değişken olduğu tespit edilmiştir. Haloperidol dekanoat, şartlı sakınma hızını uzun süreyle azaltmıştır. Bu etki enjeksiyondan 24 saat sonra pik düzeylere erişmiş, 9 güne kadar yüksek düzeylerde kalmış ve ardından yavaş şekilde azalarak yirmi sekizinci günde uygulama öncesi düzeylere dönmüştür. Benzer şekilde, ön kortekste homo-vanilik asit ve 3,4- dihidroksifenilasetik asit konsantrasyonları 8 saat sonra pik düzeylere erişmiş ve enjeksiyondan 21 gün sonra normalden anlamlı şekilde daha yüksek düzeylerde kalmayı sürdürmüştür.

Haloperidol dekanoatın prolaktin-salım aktivitesi ve antiapomorfin aktivitesi uzun sürmemiştir. Her iki etki de 24 saat içinde pik düzeylere ulaşmış ancak 7 gün içinde uygulama öncesi düzeylere inmiştir.

Striatumda dopamin metabolitlerinin birikimi haloperidol dekanoat enjeksiyonundan 8 saat sonra pik düzeylere erişmiş ancak 21 gün içinde normale dönmüştür. Dopamin metabolitlerinin farklı birikimi, ekstrapiramidal yan etkilerin nigrostriatal dopamin sisteminde dopamin reseptör blokajından kaynaklandığı yaygın olarak kabul gördüğünden dolayı, haloperidol dekanoatın neden uzun süreli antipsikotik klinik etkiye ancak daha kısa süreli ekstrapiramidal etkiye sahip olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.

İnsanlarda bilgisayarlı EEG farmakodinami çalışmaları, 75 ila 300 mg/ay dozunda verilen haloperidol dekanoatın, enjeksiyondan sonra ilk haftada psikotik hastalarda teta spektrum kuvvetini arttırdığını ve artışın klinik iyileşme ile orantılı olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Solüsyondaki Haloperidol dekanoat, enjeksiyon yerinden yavaşça yayılır ve esteraz ile haloperidole hidrolize olarak, sistemik dolaşıma girer.

Dağılım:

30-300 mg haloperidol dekanoat başlangıç dozundan sonra plazma konsantrasyonu dağılımı 0.8 ila 3.2 ng/ml olur. İkinci dozdan sonra kararlı doz 2.8ng/ml’e ulaşır. Oral idame tedavinin yaklaşık 20 katı aylık dozun klinik olarak eşdeğeri olduğu belirtilmiştir.
Kan seviyeleri hastalar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Proteinlerine bağlanma oranı % 90’dır.

Biyotransformasyon: Karaciğerde inaktif bileşenlerine ayrılır.

Eliminasyon: Yarılanma ömrü yaklaşık 1 gündür. İdrar( % 33 ila% 40 metabolit olarak) ve feçes (%15) ile atılır. Klerensi 550± 133 mL/dk’dır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sınırlı sayıda veri mevcuttur bununla birlikte bu veriler, kemirgenlerde görülen embriyo toksik etkiler gibi düşük fertilite, sınırlı teratojenite dışında belirgin bir tehlike göstermemiştir. Yayınlanmış olan birkaç in vitro çalışmada Haloperidol’ün kardiyak hERG kanallarını bloke ettiği gösterilmiştir. Birkaç in vivo çalışmada bazı hayvan modellerine haloperidolün yaklaşık 0,3mg/kg i.v. dozunda ve 4 ila 20 ng/ml olan etkili insan plazma konsantrasyonundan 3 ila 7 kat yüksek cmax plazma seviyesinde İV uygulaması, QTc de kayda değer bir uzamaya neden olmuştur. OTc de uzamaya neden olan bu i.v dozlar aritmiye yol açmamıştır. 1 ila 5 mg/kg arasındaki bazı yüksek i.v.
dozları, etkili insan plazma konsantrasyonlarından 9 ila 68 kat yüksek Cmaks plazma seviyesinde QTc de uzamaya ve/veya ventriküler aritmiye yol açmıştır.