5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05A X08

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

İnsanlarda oral yoldan kullanılan risperidon tam olarak absorbe edilir ve en yüksek plazma düzeyine 1-2 saat içinde ulaşılır. Risperidonun absorpsiyonu besinlerden etkilenmez, bu nedenle risperidon besinlerle birlikte ya da ayn olarak alınabilir.

Dağılım:

Risperidon hızla dağılır. Dağılım hacmi 1-2 L/kg’dır. Risperidon plazmada albümin ve alfar asit glikoproteine bağlanır. Risperidonun proteinlerine bağlanma oranı %88, 9-hidroksi risperidonun ise %77’dir.

B iyotrans formasyon:

Risperidon CYP2D6 aracılığı ile farmakolojik aktivitesi risperidona benzeyen 9-hİdroksi-rİsperidona metabolize olur. Risperidon ve 9-hidroksİ-risperidom birlikte aktif antipsikotik fraksiyonu oluşturur. Risperidon, N-dealkilasyon reaksiyonları ile de metabolize edilir.

Eliminasyon:

Psikotik hastalarda oral yoldan kullanılan risperidonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saattir. 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun eliminasyon yarılanma ömrü 24 saattir. Uygulamadan bir hafta sonra, dozun %70’i idrar ve %14’ü feçes ile itrah edilir İdrarla itrah edilen dozun %35-45’ini risperidon ve 9-hidroksi-risperidon oluşturur. Geri kalan kısım inaktif metabolitlerdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Risperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna hastalann çoğunda 1 günde ulaşırken 9-hidroksi-rİsperidon kararlı durum plazma konsantrasyonuna uygulamanın 4-5’inci günlerinde ulaşır. Risperidon plazma konsantrasyonlan terapötik doz aralığında dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriatrik popülasvon:

Bir tek-doz çalışmasında, yaşlılarda aktif antipsikotik fraksiyon klerensinin %30 azaldığı ve aktif plazma konsantrasyonunun yükseldiği görülmüştür.

Pedivatrik popülasvon:

Risperidon. 9-hidroksi-risperidon ve aktif antipsikotik fraksiyonun çocuklardaki farmakokinetiği. yetişkinlerdeki ile benzerdir.

Böbrek vetmezliği:

Bir tek doz çalışmasında, böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif antipsikotik fraksiyon klerensinin %60 azaldığı ve aktif plazma konsantrasyonunun yükseldiği görülmüştür. Böbrek hastalığı olan hastalarda NEORİS dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer vetmezliği:

Risperidonun plazma düzeyleri karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal bulunmuştur, ancak risperidonun plazma ortalama serbest fraksiyonu yaklaşık %35 artmıştır. Karaciğer hastalığı olan hastalarda NEORİS dozu azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Veri yoktur.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Seksüel olarak immatüre sıçan ve köpeklerde dozlamanın başlatıldığı (sub)kronik toksisite çalışmalarında, erkek ve dişi genital yolu ile meme bezlerinde doza bağlı etkiler gözlenmiştir. Bu etkiler, risperidonun dopamin D2- reseptörünü bloke etmesi sonucu oluşan yüksek serum prolaktin seviyelerine bağlıdır.

Aynı zamanda doku kültürü çalışmalan insan meme tümörlerindeki hücre büyümesinin prolaktin ile uvarılabileceğini düşündürmektedir. Risperidon sıçan ve tavşanda teratojenik bulunmamıştır. Risperidon ile yapılan sıçan üreme çalışmalarında, ebeveynlerin çiftleşme davranışında ve dölün doğum ağırlığı ve sağkalımı üzerinde advers etkiler görülmüştür. Sıçanlarda risperidona rahim içi maruziyet yetişkinlikte kognitif yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir. Gebe hayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri dölün öğrenme ve motor gelişimi üzerinde negatif etkilere neden olmuştur. Juvenil sıçanlarla yapılan bir toksisite çalışmasında artmış yavru mortalitesi ve fiziksel gelişimde bir gecikme gözlenmiştir. Juvenil köpeklerle yapılan 40 haftalık bir çalışmada seksüel olgunlaşma gecikmiştir. Adolesanlarda EAA bazında maksimum insan dozunun 4 katı bir dozda (1.5 mg/gün) uzun kemik büyümesi etkilenmemiştir; etkiler adolesanlarda EAA bazında maksimum insan dozunun 15 katı bir dozda gözlenmiştir.

Bir dizi testte risperidonun genotoksik olmadığı bulunmuştur. Sıçanlarda ve farelerde risperidona ilişkin oral karsinojenisite çalışmalarında hipofız bezi adenomalan (fare), endokrin pankreas adenomları (sıçan) ve meme bezi adenomlarında (her iki tür) artışlar görülmüştür. Bu tümörler uzamış dopamin D: antagonizmi ve hiperprolaktinemisi ile ilişkili olabilir. Sıçanlardaki bu tümör bulgularının insan riski açısından ilgisi bilinmemektedir. In vitro ve in vivo hayvan modelleri yüksek dozlardaki risperidonun hastalarda teorik olarak artmış torsade de pointes riski ile ilişkilendirilmiş QT aralığı uzamasına neden olabileceğini göstermektedir.