5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Androjenler, 3 oksoandrosten (4) türevleri ATC kodu: G03B A03

Testosteron undekanoat doğal olarak bulunan androjen olan testosteronun bir esteridir. Aktif form olan testosteron, yan zincirin ayrılması ile oluşur.

Testosteron erkekte en önemli androjendir, başlıca testislerde ve az miktarda adrenal kortekste sentezlenir.

Testosteron, fötal, erken çocukluk ve ergenlikteki gelişimde erkeksi özelliklerin belirmesinden ve ondan sonra erkeksi fenotip ve androjene bağlı fonksiyonların (örn. spermatogenez, yardımcı seksüel bezler) sürdürülmesinden sorumludur.

Testosteronun yetersiz sekresyonu, düşük serum testosteron konsantrasyonları ile karakterize olan erkek hipogonadizmine neden olur. Erkek hipogonadizmi, diğer bazı semptomların yam sıra erektil fonksiyon bozukluğu ve cinsel istek azalması, yorgunluk, depresif ruh hali ve ikincil seksüel karakteristiklerde gerileme, gelişimlerinin tamamlanamaması veya gerilemesi, osteoporoz risk artışı, iç organlarda yağlanma ve yağsız vücut kütlesinde ve kas gücünde azalmayı da kapsar. Ekzojen androjenler, yetersiz endojen testosteron düzeylerini ve ilişkili semptomları düzeltmek için verilir.
Hedef organa bağlı olarak testosteronun aktivite spektrumu başlıca androjenik (örn. prostat, seminal vezikül, epididimis) veya protein anaboliktir (kas, kemik, hematopoez, böbrek ve karaciğer).

Testosteronun etkileri bazı organlarda testosteronun estradiole periferal dönüşümden sonra hedef hücre nükleuslarında (örn. hipofiz bezi, yağ, beyin ve testiküler Leydig hücreleri) estrojen reseptörlerine bağlanarak meydana gelir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

NEBIDO®, testosteron undekanoatın intramuskuler olarak uygulanan depo preparatıdır bu nedenle ilk geçiş etkisine uğramaz. Yağlı bir çözelti olarak testosteron undekanoatın intramuskuler enjeksiyonunu takiben, bileşik yavaşça depodan serbest hale gelir ve serum esterazlar tarafından neredeyse tamamen kesilerek testosteron ve undekanoik aside ayrışır.

Dağılım:

İki ayrı çalışmada, hipogonadal erkeklere 1000 mg testosteron undekanoatın tek doz i.m uygulamasından sonra ortalama maksimum testosteron konsantrasyonları yaklaşık 14 ve 7 gün sonra sırasıyla 24 ve 45 nmol/L olarak ölçülmüştür. Post-maksimum testosteron düzeyleri yaklaşık 53 gün olan yarılanma ömrü ile azalmıştır.

Yaşlı erkeklerde testosteronun intravenöz infüzyonunu takiben yaklaşık 1.0 L/kg dağılım hacmi saptanmıştır.

Metabolizma:

Testosteron undekanoattan ester ayrılması ile meydana gelen testosteron endojen testosteron ile aynı yolla metabolize olur ve atılır.

Eliminasyon:

Testosteron hepatik ve ekstrahepatik metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli testosteron uygulamasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık % 90’ı glukuronik ve sülfürik asit konjugatları olarak idrarda ve % 6’sı ise enterohepatik sirkülasyona uğradıktan sonra feçeste görülmüştür. Üriner metabolitler androsteron ve etiokolanolon içerir.

Kararlı durum koşulları:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

• Akut toksisite

Genel olarak steroid hormonlarla olduğu gibi, testosteronun akut toksisitesi çok düşüktür.

• Kronik toksisite

Testosteronun undekanoat veya enantat esterinin tekrarlayan dozlarında kemirgen olan ya da olmayan türlerde çalışıldığında, sistemik toksisite çalışmalarında insanlar için olası beklenmeyen bir riske işaret edebilecek bir etki tayin edilmemiştir.

• Mutajenik ve tümorijenik potansiyel

Testosteron undekanoat’ın ve testosteronun in vitro ve in vivo mutajenik etki çalışmalarında mutajenik potansiyele yönelik herhangi bir belirti ortaya çıkmamıştır. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar testosteron veya esterlerinin hormon - bağımlı tümörlerin gelişiminde etkili olduğunu işaret etmektedir. Genel olarak, seks steroidlerinin hormon-bağımlı doku ve tümörlerin büyümesini etkileyeceği akılda tutulmalıdır.

• Üreme toksisitesi

Kemirgen ve primatlarda yapılan fertilite çalışmaları testosteron ile yapılan tedavi doz bağımlı bir durumda spermatogenezi baskılayarak fertiliteye zarar verebileceğini göstermiştir. Bunun dışında testosteron ile tedavi edilmiş erkek sıçan dölütlerinde embriyoletal ve ya teratojenik etkiler

®

gözlenmemiştir. NEBIDO ’nun alımı dişi fetüslerde belirli gelişim aşamalarında virilizasyona neden olabilir. Buna rağmen, embriyotoksik ve kısmi olarak teratojenik araştırmalara göre organ gelişimine başka zararlar vereceği öngörülmemektedir.

• Lokal tolerabilite

İntramuskuler uygulamadan sonra domuzlarda gerçekleştirilen lokal tolerans çalışması

®

NEBIDO ’nun çözücüden kaynaklanan irritasyon etkilerini arttırmadığını göstermiştir.