5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan şekerini düşüren diğer ilaçlar, insülinler hariç ve sindirim

sistemi ve metabolizma ile ilgili çeşitli ürünler

ATC kodu: A10BX03 (nateglinid) ve AI6AX01 (alfa lipoik asit)

Etki mekanizması

Nateglinid. kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Erken faz insülin salgılanmasını sağlayarak, yemekten sonraki kan şekeri ve HbA|C yükselmesini azaltır.

Erken faz insülin salgılanması, normal glisemi kontrolünün devam ettirilmesi açısından temel bir mekanizmadır. Nateglinid. yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar. Bu etki, pankreastaki beta-hücrelerinde bulunan KATP kanalıyla hızla gerçekleşen, geçici bir etkileşim sayesinde meydana gelir. Elektrofizyoloji çalışmaları nateglinidin pankreas beta- hücrelerindeki K’- ATP kanallarındaki selektivitesinin, kardiyovasküler hücrelerdeki K ATP kanallarındaki selektivitesinin 300 katından daha fazla olduğunu göstermiştir.

Nateglinid hızla emilir. Tip 2 diyabetik hastalarda nateglinidin oral olarak verilmesinden sonraki 15 dakika içerisinde yemeğe karşı insülinotropik yanıt meydana gelmektedir. Bu gelişme, yemek sonrasındaki kan glukoz düzeyi yükselmelerini engeller. İnsülin düzeyleri. 3- 4 saat içerisinde başlangıç değerine dönerek, gecikmiş hipoglisemiye eşlik ettiği gösterilmiş olan yemek sonrası hiperinsülinemiyi azaltır. Nateglinid vücuttan hızla atılır.

Pankreastaki beta-hücrelerinde nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kandaki glukoz düzeylerine göre ayarlanır ve glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülin miktarı da azalır. Aksine yemeklerle birlikte glukoz infllzyonu uygulanması, insülin salgısının açıkça artmasıyla sonuçlanır. NAT-ALA, plazma glukoz düzeyleri düşük olduğunda insülin salgılanmasını daha az uyarması, örneğin bir öğün atlandığı zamanlarda görülebilecek hipoglisemiye karşı ilave bir korunma sağlar.

Klinik çalışmalarda nateglinidin tek başına kullanılması. HbAıc ve yemek-sonrası kan şekeri düzeyi ölçümleriyle de gösterildiği gibi, gliseminin daha iyi kontrol altına alınmasıyla sonuçlanmıştır. Öncelikle açlık kan şekeri üzerinde etkili bir ilaç olan metforminle birlikte kullanıldığında HbA]C üzerindeki etkinin, etki mekanizmalarının birbirini tamamlayıcı nitelikte olması nedeniyle, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha fazla olduğu (sinerjik etki) gözlemlenmiştir.

Nateglinidin, insülin duyarlılığını artıran bir ilaç olan troglitazon ile birlikte kullanılması, her 2 ilacın tek başlarına kullanılmasına kıyasla HbA|C düzeylerinin istatistik anlam taşıyacak şekilde daha fazla düzelmesiyle sonuçlanmıştır.

En az 3 ay boyunca yüksek doz sülfonilürelerle stabilize olmuş durumdaki hastaların doğrudan doğruya nateglinid monoterapisine başlayarak bu ilacı 24 hafta süreyle kullandığı bir çalışmada, FPG ve HbA|C düzeylerinin artmasından da anlaşıldığı gibi, glisemi kontrolünde azalma meydana gelmiştir.

Alfa lipoik asit

Alfa-lipoik asit, vitamin benzeri, ancak alfa-keto asitlerin oksidatif dekarboksilasyonunda koenzim fonksiyonuna sahip endojen bir maddedir.

Diabetes mellitusa bağlı hiperglisemi kan damarlarının matriks proteinlerinde glukoz toplanmasına ve "Glukozilasyon Son Ürünlerinin" oluşmasına neden olur. Bu işlem endonöral kan akımı azalmasına ve periferal sinirlere hasar veren serbest oksijen radikallerinin artan üretimi ile bağlantılı endonöral hipoksi/iskemi’ye neden olmaktadır. Ayrıca, periferik sinirde glutatyon gibi antioksidanların tükenmesi gösterilmiştir.

Sıçanlarda yapılan araştırmalarda alfa-lipoik asit endonöral kan akımını zenginleştiren, glutatvonun fizyolojik antioksidan düzeyini artıran ve diyabetik sinirde serbest oksijen radikallerini azaltan antioksidan gibi streptozotosin kaynaklı diyabette indüklenen biyokimyasal işlemler ile etkileşir. Deneylerde görülen bu etkiler periferik sinir fonksiyonlarının alfa-lipoik asit ile düzeltilebileceğini göstermektedir. Diyabetik polinöropatide. yanma hissi, ağrı, uyuşma ve karıncalanma gibi parestezi, his bozuklukları ile gözlenen duyusal bozukluklar için uygundur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Nateglinid

Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Oral uygulamayı takiben hızla emilir, biyoyararlanımı % 72 olarak bulunmuştur. Nateglinidin etki mekanizması; erken faz insülin salgılanmasını sağlamak, yemekten sonraki kan şekeri ve HbAıc yükselmesini azaltmaktır.

Emilim:

Nateglinid yemekten önce alınmasından sonra, hızla emilerek I saatten daha kısa bir süre içerisinde plazmadaki ortalama maksimal düzeylere (Cmaks) ulaşır. Oral solüsyon içerisindeki nateglinid. hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilir. Mutlak oral biyoyararlanım oranının %72 olduğu hesaplanmıştır.

Dağılım:

Nateglinidin. kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. In vitro çalışmalar nateglinidin, öncelikle albtimin ve daha az olarak al fa-1 asit glikoprotein olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmanın derecesi. 0.1-10 (ig nateglinid/ınl arasında değişen test sınırları içerisinde, ilacın plazma konsantrasyonundan bağımsızdır.

Bivotransformasvon:

Nateglinid. vücuttan uzaklaştırılmadan önce, karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. İnsanlardaki başlıca nateglinid ınetabolitleri; izopropil yan-zincirinin metil karbonu ya da metil gruplarından birinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu ana metabolitlerin aktivitesi. asıl molekülün aktivitesinin sırasıyla 5-6’da biri ve üçte biri kadardır. Minör metabolitler ise bir diol, bir izopropen ve nateglinidin açil glukuronid(ler)i şeklindedir; bunlardan yalnızca izopropen. aktiviteye sahiptir ve bu aktivite, neredeyse nateglinidin aktivitesi kadar güçlüdür. Gerek in vitro gerekse in vivo deneylerden elde edilen veriler nateglinidin öncelikle (%70 oranında) sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenzimi; daha az olarak da CYP3A4 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

Eliminasvon:

Nateglinid ve metabolitleri. vücuttan hızla ve tamamen atılır. I4C ile işaretlenmiş nateglinidin dozunun yaklaşık %75’i. dozu izleyen 6 saat içerisinde idrara çıkmış durumdadır. Karbon-14 ile işaretlenmiş nateglinid dozunun büyük bölümü (%83’ü) idrarla, %10’u dışkıyla vücuttan atılır. Dozun %6-16’sı, hiç değişmeden idrara çıkar. Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1.5 saat olmuştur.

Günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında, eliminasyon yarı-ömrünün kısa olmasına uygun bir şekilde, nateglinid birikmemektedir.

Doğrusal/Doğrusallık Olmavan Durum:

Bir hafta boyunca her yemekten önce 60-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglinid faımakokinetiğinin. hem EAA hem Cınaks değerleri bakımından lineer karakter taşıdığı ve maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçen sürenin (tmaks), doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.

Besinlerin etkisi:

Yemeklerden sonra verilmesi, nateglinidin emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez.
Ancak Cmax değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresi ile karakterize emilim hızında gecikme meydana gelir, tmaks değeri uzar. Bu nedenle nateglinidin yemekten önce alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika içerisinde de alınabilir.

Alfa lipoik asit Emiliın:

Oral uygulama sonrası alfa-lipoik asit insanlarda hızla emilir. İlk geçiş etkisinden dolayı oral uygulanan alfa lipoik asidin mutlak biyoyararlammı (IV uygulama ile karşılaştırıldığında) yaklaşık olarak %20’dir. Oral alınan çözeltilerle karşılaştırıldığında, alfa lipoik asidin katı farmasötik formlarının oral uygulamasının rölatif biyoyararlammı %60’dan daha yüksektir.
Dağılım:

Dokulara hızlı dağılımından dolayı, alfa-lipoik asidin insanlarda plazma yarılanma zamanı yaklaşık 25 dakikadır. Yaklaşık 4 jıg/ml olan doruk plazma değerleri 600 mg alfa lipoik asidin oral uygulanmasından 0.5 saat sonra ölçülebilmektedir.

Biyotransformasvon:

Alfa lipoik asidin büyük bir bölümü yan zincir oksidasyonuyla metabolize olur. İnsanlarda alfa lipoik asit esas olarak S-ınetilasyon ve beta oksidasyon yoluyla metabolize edilir.
Dolaşımda bulunan başlıca metabolitleri 6.8 bismetiltiyo-oktanoik asit, 4,6-bismetiltiyo- heksanoik asit ve 2.4- bismetiltiyo-butanoik asittir. İdrarda çoğunlukla konjuge formlarına rastlanmaktadır.

Eliminasyon:

Hayvan deneylerinde (sıçan, köpek), radyoaktif işaretleme ile %80-90 oranında ınetabolitleri seklinde başlıca böbrekler yoluyla atıldığı gösterilmiştir. Aynı şekilde insanlarda da, idrarda sadece küçük miktarda değişmemiş madde bulunmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Alfa lipoik asit 50-600 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Yaş nateglinidin farmakokinetik özelliklerini etkileyen bir faktör olmadığından yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

Tip 2 diyabetli ve orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanmayan hastalarda (CrCl 15-50 mL/dk) görünür klerens, EAA ve Cırıaks değerlerinin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine yakın olduğu görülmüştür. Tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalarda ilaca genel maruziyetin azaldığı gözlenmiştir. Bununla birlikte hemodiyaliz hastalarında plazma proteinlerine bağlanma düzeylerinde de eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine göre azalmaların ortaya çıktığı gözlenmiştir.

Dört gün boyunca 600 mg/gün alfa lipoik asit ağır böbrek fonksiyon bozukluğu ve son evre böbrek hastalığı olan kişilere verilmiştir. İdrarla atılan dozun ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde 0.2 iken ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda 0.05 olduğu bulunmuştur.
Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda hemodiyaliz ile dozun %4’ü atılmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu ve son evre böbrek hastalığı olan hastalarda kreatinin klerensinin alfa lipoik asidin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği gözlenmiştir. Hemodiyaliz alfa lipoik asidin anlamlı ölçüde etkilememiştir. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda alfa lipoik asit dozunun ayarlanması gerekmez

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği bulunan diyabetik olmayan hastalarda nateglinide pik ve toplam maruziyetin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine göre %30 artış gösterdiği gözlenmiştir. Nateglinid kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlardaki nateglinid farmakokinetiği arasında klinik önemi olan hiçbir fark yoktur. Dolayısıyla, cinsiyete dayanan herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nateglinid

Güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite toksisitesi ve doğum sonrası gelişim ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanılarak preklinik veri insanlar için özel bir risk ortaya koymamıştır. Nateglinid sıçanlarda teratojenik bulunmamıştır. Tavşanlarda anne için toksik dozlarda safra kesesinin bulunmadığı fetus insidansı daha yüksek bulunmuştur.

Alfa lipoik asit

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi. genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.