MYFORTIC 180 mg 120 tablet Farmakolojik Özellikleri
Novartis Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: immünosupresan (ATC kodu: L04 A A06).
Mikofenolik asit, lenfosit proliferasyonunun, daha başka yollan kullanabilen diğer hücrelerin aksine, yeni sentez edilmiş pürinlere ihtiyaç duymakta olması nedeniyle, T- ve B lenfositlerinin çoğalmasını, diğer hücrelere kıyasla daha güçlü bir şekilde engeller. Mikofenolik asidin etki mekanizması böylece, sitokin transkripsiyonunu ve istirahat halindeki T-lenfositleri olumsuz yönde etkileyen kalsinörin inhibitörlerinin etki mekanizmasını tamamlayıcı nitelik taşır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Mikofenolik asit sodium tuzu halinde beyaz ila kirli beyaz renkte tozdur. Fizyolojik pH’daki sulu çözeltilerde yüksek çözünürlüğe sahiptir. 0,1N hidroklorik asitte pratik olarak çözünmez.
Emilim:
Mikofenolat sodyum, oral olarak alındıktan sonra tama yakın olarak emilir. Enterik kaplı bir formülasyon kimliğini taşımasına uygun olarak, plazmadaki mikofenolik asit konsantrasyonlannın maksimal değerlere ulaşması için geçen süre (tmax), 1-5-2 saat kadardır. MYFORTIC’in enterik kaplı olmasının, mikofenolik asidin, mide gibi asidik ortamlarda salıverilmesini önlediği, in vitro çalışmalarda gösterilmiştir.
Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda mikofenolik asit dozunun %93’ünün gastrointestinal kanaldan emildiği ve mutlak biyoyararlanım oranının %72 olduğu gösterilmiştir. 720 mg MYFORTIC’in yağ bakımından zengin (55 gram yağ, 1000 kalori) bir yemekle birlikte alınması, aç karnına alınmasına kıyasla mikofenolik asidin, etkinlikle ilişkili en önemli farmakokinetik parametre olan sistemik eğri altında kalan alan(EAA) değerinde değişiklik yapmaz. Ancak, maksimal mikofenolik asit konsantrasyonu (Cmax) %33 oranında azalır.
Dağlım:
Mikofenolik asidin kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacmi, 50 litredir. Gerek mikofenolik asit (MPA); gerekse başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid (MPAG), plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (sırasıyla %97 ve %82 oranında). Protein bağlanma yerlerinde azalma (üremi, karaciğer yetmezliği, hipoalbüminemi, proteinlere yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte kullanım), serbest mikofenolik asit konsantrasyonlarını artırabilir ve bu durumda, mikofenolik asitle ilişkili advers etkilerin görülme riski de artabilmektedir.
Biyotransformasyon:
Mikofenolik asidin eliminasyon yan-ömrü 11.7 saat, plazma klirensi saatte 8.6 litredir. Mikofenolik asit öncelikle, glukuronil transferaz enzimi aracılı glukronidasyon reaksiyonu sonucu mikofenolik asidin fenolik glukuronidi (MPAG) yönünde metabolize edilir. Mikofenolik asidin başlıca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid, biyolojik aktiviteye sahip değildir. Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş hastalarda, oral mikofenolik asit dozunun %28 kadan sistemik dolaşıma karışmadan glukronidasyon reaksiyonu ile önce mikofenolik asit glukuronid oluşur. Eliminasyon yan ömrü mikofenolik aside kıyasla daha uzun (15.7 saat) olan bu metabolitin plazma klirensi, saatte 0.45 litredir.
Eliminasyon:
İdrara çıkan mikofenolik asit miktan ihmal edilebilir bir düzeydedir (%1.0’ından daha az) ama, mikofenolik asit glukuronidin büyük bölümü vücuttan, böbrekler yoluyla uzaklaştmlır. Safraya salgılanan mikofenolik asit glukuronid, barsak florası tarafından dekonjügasyona uğratılır ve böylece yeniden meydana gelen mikofenolik asit, tekrar emilebilir. MYFORTIC dozunun alınmasından 6-8 saat sonra, plazmadaki mikofenolik asit düzeyi, ikinci defa doruk noktasına yükselir ve bu, dekonjügasyonla oluşan mikofenolik asidin yeniden emilmesiyle bağdaşmaktadır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
MYFORTIC’in farmakokinetiği, dozuyla orantılı olup, incelenen doz sınırlan arasında (1802160 mg), lineer karakter taşımaktadır.
Böbrek yetmezliği:
Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki mikofenolik asit farmakokinetiği, böbrekleri hiç çalışmayan hastalardakinden farksız gözükmektedir. Buna karşılık mikofenolik asit glukuronat (MPAG) EAA değeri, böbrek fonksiyonu azaldıkça artmış ve anüri durumunda, böbrek fonksiyonu normal hastalardakinin yaklaşık 8 katı bulunmuştur. Hemodiyaliz, mikofenolik asidin ve mikofenolik asit glukuronatın klirensini etkilememiştir. Böbrek yetmezliğinde, plazmadaki serbest (proteinlere bağlı olmayan) mikofenolik asit düzeyi de anlamlı şekilde yükselebilir. Bu durum, kan üre konsantrasyonu yükseldiğinde, mikofenolik asidin plazma proteinlerine bağlanmasının azalmasına bağlı olabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Alkolik sirozu olan gönüllülerde mikofenolik asidin karaciğerdeki glukuronidasyonu, karaciğer parankimasının bu hastalığından nispeten etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu konjügasyon üzerindeki etkisi olasılıkla, mevcut patolojiye göre değişmektedir. Buna karşılık primer safra sirozu gibi, öncelikle biliyer hasarın söz konusu olduğu hastalıklar, glukuronidasyonu farklı şekilde etkileyebilir.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda güvenlilik ve etkinlilik henüz kanıtlanmamıştır. MYFORTIC’in çocuklarda kullanılmasıyla ilgili farmakokinetik veri sayısı sınırlıdır. Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiş pediyatrik hastalann ortalama (SD) farmakokinetik parametreleri, yukandaki tabloda gösterilmiştir. Bu hastalarda mikofenolik aside ait maksimum konsantrasyon ve EAA değerlerinin, erişkin hastalara kıyasla daha fazla değişken olabiliği görülmektedir. Bu dozda kullanılan mikofenolik asidin ortalama EAA değeri günde 720 mg MYFORTIC kullanan erişkin hastalarda tipik olarak ölçülenden daha yüksek bulunmuştur. Çocuklardaki mikofenolik asidin ortalama sanal plazma klirensi, yaklaşık olarak saatte 7.7 olarak hesaplanmıştır. 200-300 mg/m2’lik MYFORTIC dozuyla, 30-50 mikrogram. saat/mililitrelik mikofenolik asit EAA değeri elde edilmesi beklenmelidir.
Cinsiyet:
MYFORTIC farmakokinetiği, cinsiyetler arasında klinik önemi olan herhangi bir fark göstermez.
Geriyatrik popülasyon:
İlk veriler baz alındığında, mikofenolik asit kullanımı, yaşa göre klinik önemi olacak derecede değişen bir parametre olarak gözükmemektedir.
Etnik gruplar/ırklar:
18 sağlıklı Japon ve beyaz gönüllüye tek doz 720 mg MYFORTIC uygulamasını takiben MPA ve MPAG maruziyeti (AUCinf), beyazlara kıyasla Japon gönüllülerde sırasıyla %15 ve %22 daha düşük olmuştur. Pik MPAG konsantrasyonlan (Cmaks), iki popülasyon arasında
benzer olmakla birlikte, MPA Cmaks değeri Japon gönüllülerde %9.6 daha yüksek bulunmuştur. Bu sonuçlar, klinik olarak anlamlı herhangi bir farklılığa işaret etmemektedir.
Mikroemülsiyon seklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan böbrek nakledilmiş hastalar:
MYFORTIC kullanılmasını takiben mikofenolik aside ait ortalama parametreler, aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Çoğul doz MYFORTIC ve kronik dozlar şeklinde kullanılan MYFORTIC farmakokinetiği, tek doz MYFORTIC farmakokinetiğine bakılarak tahmin edilebilir. Ameliyattan hemen sonraki erken dönemde, mikofenolik asidin ortalama EAA ve ortalama Cmax değerleri, ameliyattan 6 ay sonra ölçülecek olanların yaklaşık yansıdır.
Mikroemülsiyon şeklinde kullanılan siklosporin tedavisiyle bağışıklığı baskı altında olan, böbrek nakledilmiş hastalarda oral MYFORTIC verilmesini takiben, mikofenolik asidin ortalama (SD) farmakokinetik parametreleri | ||||
Erişkin tek doz n=24 | Doz (oral) | Tmax (saat) | r v^max (mikrogram/ml) | EAAo-oo (mikrogram. saat/ml) |
720 mg | 2 | 26.1 (12.0) | 66.5 (22.6) | |
Erişkin çoğul doz, 6 gün boyunca günde 2 doz n=12 | Doz (oral) | Tmax (saat) | r v^max (mikrogram/ml) | EAAo-12 |
720 mg | 2 | 37.0(13.3) | 67.9 (20.3) | |
Erişkin çoğul doz, 28 gün boyunca günde 2 defa n=36 | Doz (oral) | Tmax (saat) | r v^max (mikrogram/ml) | EAAo-12 |
720 mg | 2.5 | 31.2(18.1) | 71.2(26.3) | |
Erişkin kronik çoğul doz, günde 2 defa (ERLB 301 çalışması) n | Doz | Tmax (saat) | r v^max (mikrogram/ml) | EAAo-12 (mikrogram. saat/ml) |
T ransplantas-yondan 14 gün sonra | 720 mg | 2 | 13.9(8.6) | 29.1(10.4) |
T ransplantas-yondan 3 ay sonra | 720 mg | 2 | 24.6 (13.2) | 50.7(17.3) |
T ransplantas-yondan 6 ay sonra | 720 mg | 2 | 23.0(10.1) | 55.7( 14.6) |
Pediyatrik tek doz, n=10 | Doz | Tmax (saat) | r v^max (mikrogram/ml) | EAAo-oo (mikrogram. saat/ml) |
450 mg/m2 | 2-2.5 | 31.9 ( 18.2) | 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKarsinogenez, Mutagenez, Fertilite bozulması Sıçanlarda yapılan ve 104 hafta devam eden bir oral karsinojen etki çalışmasında, günde 9 mg/kg’a varan mikofenolat sodyum dozlan tümör oluşumuna neden olmamıştır. Bu çalışmada test edilen en yüksek doz, önerilen dozda (günde 1440 mg) MYFORTIC kullanan hastalarda gözlemlenenin yaklaşık 0.6-1.2 katı olan sistemik EAA değerine neden olmuştur. Sıçanlarda mikofenolat mofetil kullanılarak yapılan, paralel bir çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır. P531 (heterozigot) transgenik fare modelinde yapılan, 26 haftalık oral karsinojen etki çalışmasında, günde 200 miligrama kadar olan mikofenolat sodyum dozlan, tümör oluşmasına neden olmamıştır. Bu çalışmada kullanılan en yüksek doz (200 mg/kg) böbrek nakledilen hastalarda önerilen günlük dozla (1440 mg)elde edilenin yaklaşık 5 katma eşit sistemik EAA değerine neden olmuştur. Mikofenolat sodyumun genotoksik potansiyeli, 5 yöntemle ölçülmüştür. Mikofenolik asit; fare lenfoma/timidin kinaz yönteminde, V79 Çin hamsterlerindeki miknonükleus testinde ve in vivo fare mikronükleus testinde genotoksik bulunmuştur. Buna karşılık mikofenolat sodyum, bakteriyel mutasyon testinde veya insan lenfositlerindeki kromozom abenasyon testinde genotoksik etki göstermemiştir. Farelerdeki bir kemik iliği mikronükleus testinde genotoksik etki gösteren en düşük doz, böbrek nakledilen hastalarda kullanılan günlük klinik MYFORTIC dozuna eşlik eden sistemik EAA veya Cmax (1440 mg) değerinin yaklaşık 3 katma eşdeğer bir sistemik EAA değerine neden olmuştur. Gözlemlenen mutajen etkinin hücrede, DNA sentezi amacıyla kullanılan havuzda bulunan nükleotidlerin nispi miktanndaki bir değişiklikten kaynaklanıyor olması mümkündür. Günde 40 mg/kg’a kadar çıkan oral dozlarda kullanılan mikofenolat sodyum, erkek sıçanlann fertilitesini etkilememiştir. Bu dozdaki sistemik EAA değeri, klinikte test edilen günlük MYFORTIC dozlanna (1440 mg) eşlik eden EAA değerinin yaklaşık 9 katıdır. Günde 20 mg/kg’a kadar olan dozlar, dişi sıçanlann fertilitesi üzerinde etkisiz kalmış ve bu dozda, maternal toksisite ve embriyotoksisite görülmüştür. Hayvalarda toksisite ve farmakoloji Sıçanlarda ve farelerde mikofenolat sodyum kullanılarak yapılan toksisite çalışmalannda etkilenen başlıca organlar, hematopoietik sistemle lenfoid sistem olmuştur. MPA’ya maruz bırakılan kemirgenlerde aplastik, rejeneratif aneminin doz sınırlayıcı toksisite olduğu belirlenmiştir. Miyelogram değerlendirildiğinde eritroid hücrelerde belirgin bir azalma (polikromatik eritroblastlar ve normoblastlar), doza bağlı olarak dalakta büyüme ve ekstramedüller hematopoezde artış görülmüştür. Bu etkiler, böbrek nakledilen hastalarda önerilen günlük MYFORTIC dozuna (1440 mg) eşlik edene eşit veya daha düşük sistemik EAA değerlerinde kendini göstermiştir. Mikofenolat sodyumun hayvanlardaki toksisite profili, mikofenolik asit kullanan insanlarda görülen advers olaylarla bağdaşmaktadır. İnsanlardaki gözlemler, hasta popülasyonunu daha yakından ilgilendiren ilaç emniyeti verileri sağlamaktadır(bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tek oral mikofenolik asit dozlan sıçanlarda orta derecede iyi (LD50 350-370 mg/kg), farelerde ve maymunlarda iyi (LD50 >1000 mg/kg), tavşanlarda ise son derece iyi (LD50 >6000 mg/kg) tolere edilmiştir. Sıçanlarda mikofenolat sodyum kullanılarak yapılan bir teratojen etki çalışmasında, günde 1 mg/kg gibi düşük dozlarda bile yavrularda malformasyonlar ve bu arada anoftalmi, eksensefali ve göbek fıüğı görülmüştür. Bu dozdaki sistemik EAA klinik olarak günde 1.44 mg MYFORTIC kullanılmasına eşlik eden sistemik EAA değerinin yaklaşık %5’i kadardır (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon). Sıçanlardaki doğum öncesi ve sonrası çalışmada, mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) 3 mg/kg’lık yüksek dozda gelişimde gecikmelere neden olmuştur (dişilerde anormal pupiler refleks ve erkeklerde prepüsyal aynşma). Myfortic ile ilgili diğer bilgiler |