5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üçüncü Kuşak Sefalosporinler ATC kodu: J01DD08

Sefıksim, oral yoldan alındığında, enfeksiyonlarda sıklıkla rastlanan Gram pozitif ve Gram negatif mikroorganizmalara bakterisit etkili, uzun etki süreli, beta-laktamaz enzimlerine dayanıklı, geniş spektrumlu bir sefalosporindir. Antibakteriyel etki alanı ve minimum inhibisyon konsantrasyonlan üçüncü kuşak sefalosporinlerin aynıdır.

Mikrobiyolojik özellikleri

Sefiksim, aşağıdaki mikroorganizmalara in vitro olarak belirgin etkinlik gösterir:

Gram-pozitif mikroorganizmalar

Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae

Gram-negatif mikroorganizmalar

Haemophilus influenzae, , Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca.

Not; Pseudomonas türleri, enterokok suşlan {Streptococcus faecalis, D grubu streptokoklar), Listeria monocytogenes, stafılokok suşlannın çoğu (koagülaz pozitif ve negatif suşlarla metisiline dirençli olanlar dahil), Enterobacter suşlannın çoğu, Bacteroides fragilis suşlannın çoğu ve Clostridium türleri sefıksime dirençlidir.

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sefiksim, oral yoldan alındığında kolaylıkla absorbe olur. Emilim oram, besin alımıyla değişmez.

Dağılım:

200 mg ile 2000 mg arasındaki doz alımlannda, kan serumundaki zirve konsantrasyonları ve serum konsantrasyonları eğrisi altındaki alan (EAA) doğrusal bir artış gösterir.

200 mg ve 400 mg’lık dozların oral yoldan alınmasından 3-4 saat sonra, serumda ortalama 2-4 mcg/mL ve 3-5 mcg/mL’lik zirve konsantrasyonlan elde edilir. Mükerrer doz alımlannda, ilaç, serum ya da idrarda birikmez. Serum proteinlerine bağlanma oranı % 65; sağlıklı kişilerde serumdaki yarılanma süresi ise 3-4 saattir. Serum proteinlerine bağlanma oranı % 65; sağlıklı kişilerde serumdaki yarılanma süresi ise 3-4 saattir.

Biyotransformasyon:

Sefiksim in vivo olarak metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun ortalama % 50’si 24 saatte idrarla değişmeden dışan atılır. Verilen dozun % 10’u safra sıvısıyla atılır. Böbrek fonksiyonlan orta derecede bozulmuş hastalarda (kreatinin klerensi 20-40 mL/dak.) sefiksimin serumdaki yanlanma süresi 6.4 saate, ağır böbrek yetmezliğinde ise (kreatinin klerensi 5-20 mL/dak.) yarılanma süresi 11.5 saate uzar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Yaş, ilacın farmakokinetik özelliklerini önemli bir biçimde etkilemez.

Böbrek yetersizliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parenteral uygulamadan sonra 3.5 g/kg ile 10 g/kg arası LD50 değerleri gözlenmiştir, oral uygulamadan sonra 10 g/kg’lık maksimum dozlar genellikle tolere edilmiştir.

Toksisite çalışmalarında mükerrer uygulamada gastrointestinal sistem ve böbreklerde madde bağımlı etki gözlenmiştir. Diğer sefalosporinler gibi sefıksim de potansiyel olarak nefrotoksik kabul edilir.

3 haftalık köpeklere oral yoldan 400 mg/kg/gün dozunda 5 hafta süreyle sefıksim uygulaması böbreklerde tübüler epitel nekrozuna yol açmıştır. Bu çalışmada non-toksik doz 100 mg/kg/gün olarak saptanmıştır ki bu da normal terapötik dozun yaklaşık 15 katı civarındadır. Erişkin köpeklere 14 gün süreyle 1 g/kg/gün dozunda sefiksimin intravenöz uygulanmasından sonra nefrotoksisitenin histolojik belirtileri (önce nekroz sonrasında ise renal tübüllerin rejenerasyonu) gözlenmiştir.

Sıçanlarda, sefiksimin 1 yıl süreyle 1 g/kg/gün dozunda uygulanması böbrek ağırlığında artış ve proteinüri ile birlikte kronik nefropatiye yol açmıştır. Tarif edilen diğer bulgular çekum genişlemesi ya da büyümesi olmuştur ki bu, antibiyotik kullanımına bağlı olarak bilinen bir durumdur.

Tavşanlarda, sefıksim küçük dozlarda bile toksisiteye yol açmıştır, bu durum her şeyden önce Gram pozitif barsak florasındaki bozulmalara bağlı olmuştur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda tek doz ya da birkaç parenteral uygulamadan sonra proksimal renal tübüllerdeki toksik etki için eşik değer 500 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir*

Üç hayvan türünde (sıçan, fare, tavşan) yapılan çalışmalarda teratojenik özelliğe ilişkin herhangi bir bulgu görülmemiştir. Sıçanlarda perinatal ya da postnatal gelişimde veya fertilite üzerinde olumsuz bir etki görülmemiştir. Sefıksim plasentayı geçer. Umblikal kord kanındaki konsantrasyonlar matemal serum konsantrasyonunun 1/6 - 1/2’si kadardır* İnsan sütünde sefiksim saptanmamıştır. Gebelik ve laktasyon döneminde uygulanmasına ilişkin sadece sınırlı veri bulunmaktadır.

Çeşitli in vitro ve in vivo testler negatif çıkmıştır. Sefıksimin insanlarda herhangi bir mutajenik etkisi güvenilir bir şekilde ekarte edilmektedir.