5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Infeksiyona karşı kullanılan ilaçlar (Antibakteriyel Ilaçlar-Kinolonlar-Fluorokinolonlar)

ATC Kodu: J01MA14

Moksifloksasin, florokinolon grubu, geniş spektrumlu ve bakterisid etkili, antibakteriyel bir ajandır. Gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Mycoplasma türleri, Chlamydia türleri ve Legionella türleri gibi atipik bakterilerin geniş bir bölümüne karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Moksifloksasin, p - laktam ve makrolidlere dirençli bakterilere karşı etkilidir. Enfeksiyon modelleri ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda yüksek in-vivo aktivite gösterdiği kanıtlanmıştır.

Aşağıdaki mikroorganizmaların pek çok suşları üzerinde in-vitro ve klinik olarak etkilidir:

Gram-pozitif mikroorganizmalar: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar dahil), Streptococcus pneumoniae (PRSP (penisiline dirençli S. pneumoniae) olarak bilinen suşlar ve penisilin (MIK> 2 ^g/mL), 2. jenerasyon sefalosporinler (örneğin; sefuroksim), makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol antibiyotiklerinden iki ya da daha fazlasına dirençli suşlar gibi çoklu direnci olan Streptococcus pneumoniae (MDRSP) suşları dahil) Streptococcus pyogenes (grup A), Streptococcus agalactiae, Enterococcus feacalis (sadece vankomisin ve gentamisine duyarlı suşlar), Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus

Gram-negatif mikroorganizmalar: Haemophilus influenzae (P-laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil), Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (P- laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil), Escherichia coli, Enterobacter cloaca, Proteus mirabilis

Atipik bakteriler: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila

Anaeroblar: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus türleri, Clostridium perfringens

In-vitro çalışmalara göre aşağıdaki mikroorganizmalar moksifloksasine hassas olmasına rağmen, bu mikroorganizmaların neden olduğu klinik enfeksiyonların tedavisinde etkinlik ve güvenliği henüz yeterli ve kontrollü klinik çalışmalarla saptanmamıştır.

Gram-pozitif mikroorganizmalar: Streptococcus milleri, Streptococcus mitior, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı suşlar dahil), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans, Corynebacterium diphtheriae

Gram-negatif mikroorganizmalar: Gardnerella vaginalis, Bordetella pertussis, Klebsiella oxytoca, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter intermedius, Enterobacter sakazaki, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii

4.9.

Anaeroblar: Bacteriodes distasonis, Bacteriodes eggerthii, Bacteriodes ovatus, Bacteriodes uniformis, Fusobacterium türleri, Porphyromonas türleri, Porphyromonas anaerobius, Porphyromonas asaccharolyticus, Porphyromonas magnus, Prevotella türleri, Propionibacterium türleri, Clostridium ramosum

Atipik bakteriler: Mycoplasma hominis, mycoplasma genitalum, Coxiella burnetti

Etki Mekanizması: Moksifloksasinin bakterisid etkisi, topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağımlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlarla benzerdir.

Direnç: Penisilinleri, sefalosporinleri, aminoglikozidleri, makrolidleri ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları, moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir. Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne kadar gözlenmemiştir.

In-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çoğul aşamalı mutasyonlarla yavaşça geliştiğini

710

göstermiştir. Çok düşük bir genel direnç sıklığı (10- - 10- ) gösterilmiştir. Organizmaların moksifloksasinin MIK konsantrasyonlarının altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

•Emilim:

Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık % 91’dir.

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetiği lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlara 0.5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/l olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık % 16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyal etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (Eğri altındaki alan ’AUC’ )/MİK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, moksifloksasin yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

•Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. (EAAnorm = 6 kg*saat/l) bakımından ilaca maruz kalma yüksektir; kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/l aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık % 45’tir. Moksifloksasin esas olarak serum albuminine bağlanmaktadır.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlara ulaşılır. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükürük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür.

•Biyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

•Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kinolonların erişkin olmayan hayvanlarda artropatiye neden olduğu gösterilmiştir. Köpek yavruları ile yapılan çalışmalarda, moksifloksasinin 30 mg/kg/gün’e eşit ya da üzerindeki oral dozlarının (sistemik maruziyet üzerinden bakıldığında tavsiye edilen maksimum insan dozunun yaklaşık olarak 1.5 katı) 28 gün kullanımı artropati ile sonuçlanmıştır.

Av köpeklerinde 60 ve 90 mg/kg/gün oral dozlarının 2 hafta boyunca kullanılmasıyla elektroretinografik (ERG) değişiklikler gözlenmiştir.

Köpeklerle yapılan çalışmalarda, insan terapötik düzeyinin yaklaşık beş katı olan plazma konsantrasyonlarında, moksifloksasinin QT’yi uzatma etkisinin olduğu bulunmuştur. Köpeklerde sotalol’un moksifloksasin’le kombine infüzyonu, aynı dozda moksifloksasinin (30 mg/kg/gün) tek başına verilmesinden daha yüksek derecede QTc uzamasını indüklemiştir.

Köpeklerde yapılan bir çalışmada, moksifloksasinin intra-arteriyel enjeksiyonundan sonra periarteriyel yumuşak dokuda inflamatuar değişiklikler gözlenmiştir, bu da moksifloksasinin intra-arteriyel olarak enjeksiyonundan kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Karsinogenez, Mutagenez, Fertilitenin Bozulması

Moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemek için hayvanlarda uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.

Moksifloksasinin, Ames Salmonella reversiyon tahlilinde kullanılan 4 bakteri neslinde (TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537) mutajenik olmadığı belirlenmiştir. Diğer kinolonlarda olduğu gibi, aynı tahlili kullanarak TA 102 neslinde moksifloksasinle görülen olumlu yanıt, DNA girazın inhibisyonuna bağlı olabilir. Moksifloksasinin, CHO/HGPRT memeli hücresi gen mutasyonu tahlilinde de mutajenik olmadığı görülmüştür. Farelerde in vivo yapılan mikronukleus testi ya da baskın öldürücü testte genotoksisiteye yönelik hiçbir kanıt bulunamamıştır.

Moksifloksasin, vücut yüzey alanı üzerinden (mg/m ) tavsiye edilen maksimum insan dozunun yaklaşık 12 katı olan oral 500 mg/kg/gün gibi yüksek dozlarda kullanıldığında erkek ve dişi sıçanların fertilitesine etki göstermemiştir. Bu dozda erkek sıçanlarda sperm morfolojisi (baş-kuyruk ayrılması), dişi sıçanlarda menstrüel siklus üzerinde hafif etkilere neden olmuştur.