5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sentetik antikolineıjikler, tersiyer amino gruplu esterler ATC kodu: A03AA04

Farmakodinamik etkiler:

Mebeverin doğrudan gastrointestinal sistemdeki düz kasları etkileyerek normal barsak motilitesini bozmadan spazm çözen müskulotrop bir spazmolitiktir. Bu etki, otonomik sinir sitemi aracılığıyla ortaya çıkmadığı için, tipik antikolinerjik yan etkiler gözlenmez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Farklı mebeverin formülasyonlarımn klinik etkinlik ve güvenilirliği en az 1500 hastada değerlendirilmiştir. Referans ya da başlangıçtaki kontrollü klinik çalışmalarda İrritabl bağırsak sendromunun baskın semptomlarında (öm. karın ağrısı, gaita özellikleri) genel olarak önemli düzelmeler gözlenmiştir.

Tüm mebeverin formülasyonlan genel olarak güvenli olup önerilen doz rejimlerinde iyi tolere edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Tablet ya da kapsül formülasyonlannda klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. Mebeverin pamoatın süspansiyon formülasyonu ile >3 yaş hastalarda yapılan klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimindeki klinik etkinlik ve güvenlilik dataları mebeverinin etkili, güvenli olup iyi tolere edildiğini göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Mebeverin tabletin oral alınmasından sonra hızla ve tamamen emilir. Retard formülasyon günde iki defalık bir dozlama şemasına olanak sağlamaktadır.

Dağılım:

Çoklu dozlamanm ardından önemli ölçüde birikme gözlenmemiştir. Emilimden sonra, mebeverin büyük oranda metabolize olur ve plazma ve idrarda değişmemiş olarak bulunmaz. Mebeverin plazmada Ölçülebilir olmadığından, dağılım hacmi tespit edilemez. Radyoaktif işaretlenmiş mebeverinin oral uygulanmasından sonra, ilacın çoğu 24 saat içinde atılmakla beraber, %95’ten fazlası idrarla atılmıştır. Bu nedenle, mebeverinin vücutta anlamlı ölçüde birikmesi beklenmez. Aynca, mebeverinin büyük ölçüde dokularda veya organlarda dağılımı olası değildir.

Biyotransformasyon:

Mebeverin hidroklorür esas olarak ester bağlarım yıkarak veratrik asit ve mebeverin alkole dönüştüren esterazlarla metabolize olur. Plazmadaki ana metabolit DMAC’dır (Demetil Karboksilik Asit). DMACTn kararlı durum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 5.77 saattir. Çoklu dozlama esnasında (günde iki defa 200 mg), DMAC için CmakS 804 ng/ml, ve tmaks
yaklaşık olarak 3 saattir. Retard kapsülün relatif biyoyararlanımı, % 97’lik bir ortalama oran ile optimum olur.

Eliminasyon:

Mebeverin, vücuttan tamamıyla metabolize olarak atılır. Veratrik asit idrarla atılır. Mebeverin alkol kısmen karboksilik asit (MAC) ve kısmen de DMAC olarak idrarla atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mebeverin molekülü, geliştirilmesi aşamasında, akut, (sub) kronik ve üreme çalışmaları ile pek çok hayvan türü üzerinde test edilmiştir.

Sıçan, tavşan ve köpeklerde yürütülen tek ve tekrarlayan doz oral toksisite çalışmalarında merkezi sinir sistemi üzerinde davranışsal uyarılma (esas olarak tremor ve konvülziyon) etkileri gözlenmiştir. Köpeklerde konvülziyonlar insanda kullanılan en yüksek klinik dozun (400 mg/gün) 2 katına eşdeğer dozda görülmüştür. Sıçan ve tavşanlarda bu etkiler yalnızca insandaki klinik dozdan çok yüksek dozlarda (öm. sıçanlarda en yüksek insan dozunun 15 katına eşdeğer dozlarda) görülmüştür.

Mebeverinin üreme toksisitesi hayvan çalışmalarında yeterince araştırılmamıştır. Sıçan ve tavşanlarda tek doz olarak verilen 100 mg/kg/gün doza dek teratojenik potansiyel gözlenmemiştir. Bununla birlikte embriyotoksik etkiler (gelişme geriliği ve embriyo ölümü) sıçanlarda günde iki kez 50 mg/kg doz (insandaki en yüksek klinik dozun 2 katına eşdeğer) ile görülmüştür. Bu etki tavşanlarda gözlenmemiştir.

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan bir oral fertilite çalışmasında insanda Önerilen doz düzeyinde veya o doza kadar F0 ve üç Fl kuşağında etki görülmemiştir.

Türlerin hiçbirinde teratojenik etki görülmemiştir.

Standart in vitro
ve in vivo
genotoksisite testlerinde mebeverin genotoksik etkilerden yoksundur. Karsinojenik potansiyeli şüphesi olmadığından karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Mebeverin ve mebeverin asidin insan karaciğer mikrozomlannda etanolü metabolize eden Sitokrom P-Sistem 2E1 üzerindeki potansiyel etkilerini araştıran bir çalışmada, mebeverin ya da mebeverin asit CYP2E1M baskılamamıştır.

Mebeverin ve etanolün motor koordinasyon üzerindeki etkisi sıçanlarda araştırılmıştır. Çalışma sonuçlan mebeverin dozunun etanolün varlığında ya da yokluğunda motor koordinasyonunu etkilemediğini göstermiştir. Mebeverin etanolün etkisini artırmamıştır.