5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ATC kodu: L01X C02 Etki mekanizması

Rituksimab spesifik olarak CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95’inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituksimab B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak, in vitro çalışmalar rituksimabın ilaca dirençli insan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığını göstermiştir.

Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer.
Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücre lerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 9-12 ay içinde de normal düzeylere döner (bkz. bölüm 4.8 Hemato- Onkoloji klinik çalışmaları). Romatoid artrit hastalarında, periferdeki B hücre düzelme süreçleri değişkendir. Hastaların büyük çoğunluğu B hücresi tam replesyonu öncesinde ek tedavi alırlar.

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri pozitif çıkmamıştır. İnsan anti-kimerik antikoru (HACA) açısından değerlendirilen 356 Hodgkin- dışı lenfoma hastasının %1.1’i (4 hasta) pozitif çıkmıştır.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Düşük evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL’ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m2 MABTHERA verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 ay’dır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt- tipine kıyasla daha yüksek (%58’e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53’e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22’ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, geniş hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığının MABTHERA ’ya karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer’in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40’ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59’u yanıt vermiştir (p=0.0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL’si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyon yoluyla haftada bir kere 375 mg/m2 MABTHERA verilmiştir. GYO %57 (CI%95 %41- %73; TY %14, KY %43) ve medyan TTP 19.4 ay (aralık 5.3 ila 38.9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, geniş hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz

Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon >10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL’si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m2 MABTHERA,

i.v. infüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda medyan TTP 9.6 ay olmuştur (aralık 4.5 ila 26.8 ay).

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir MABTHERA küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL’si olan 58 hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m MABTHERA ile yeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans MABTHERA tedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır.
Çalışmada iki hasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar için GYO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilen ortalama TTP, 17.8 ay (aralık 5.4 ila 26.6 ay) olmuştur.
Bu değerler, önceki MABTHERA küründe elde edilen sonuçlar (12.4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde

Başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 siklus, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m , 1.
gün maksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1.4 mg/m2 ve 1-5. gün arasında prednizolon 40 mg/m2/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA 375 mg/m2 (R-CVP) alacak şekilde randomize edilmiştir. MABTHERA her tedavi siklusunun ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analiz edilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP’ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 aya karşılık 6.6 ay, p <0.0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80.9) CVP grubundan (%57.2) önemli oranda daha yüksek olmuştur (p< 0.0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33.6 ay ve14.7 ay) (p < 0.0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37.7 ayken, CVP grubunda bu süre 13.5 ay olarak bulunmuştur (p <0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0.029, log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80.9 iken, CVP

grubunda %71.1’dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilen anahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 2. MABTHERA’nın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri

Kısaltmalar:

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları

İdame tedavisi

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231) veya MABTHERA + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam 334 hasta, ikinci aşamada MABTHERA idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna (n=167) randomize edilmiştir. MABTHERA idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m vücut yüzey alanı dozunda verilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir.

Son etkinlik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir.
İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R- CHOP’ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının klinik sonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 3).

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. “Yanıt” için yapılan “primer” istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bir eğilim testidir (p <0.0001)

Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. MABTHERA ile idame tedavisi, sadece gözlem koluna kıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS’de (idame randomizasyonundan nükse, hastalık ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0.0001, log-sıra testi). Medyan PFS, MABTHERA idame kolunda 42.2 ayken gözlem kolunda 14.3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, MABTHERA idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır (GA%95; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar, MABTHERA idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57’dir. Genel sağkalım analizi, MABTHERA idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır. MABTHERA idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA%95; %22-%75).

Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen medyan süre, MABTHERA idame tedavisinde gözleme oranla anlamlı ölçüde daha uzundur (38.8 ay’a karşı 20.1 ay, p<0.0001, log-sıra testi). Yeni bir tedaviye başlama riski %50 oranında azalmıştır (GA%95; %30-%64).
İndüksiyon tedavisine en iyi yanıt olarak TY/TYo (onaylanmamış tam yanıt) sonucunu veren hastalarda MABTHERA idame tedavisi, medyan hastalıksız sağkalım (DFS) süresini gözlem grubuna kıyasla önemli ölçüde uzatmıştır (53.7 ve 16.5 ay, p=0.0003, log- sıra testi) (Tablo 4). Tam yanıt verenlerde nüksetme riski %67 oranında düşmüştür (GA%95; %39-%82).

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY’ye ulaşan hastalar için

MABTHERA idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm alt gruplarda analiz edilmiştir (Tablo 4). MABTHERA idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37.5 aya karşılık 11.6 ay, p<0.0001) olduğu kadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51.9 aya karşılık 22.1 ay, p=0.0071) medyan PFS’yi önemli ölçüde uzatmıştır. MABTHERA idame tedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP’a yanıt veren hastalarda ve R-CHOP’a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır.

MABTHERA idame tedavisi, bulky hastalığı olan hastalardan oluşan küçük bir alt grup haricinde test edilen cinsiyet (kadın ya da erkek), yaş (<60 ya da >60 yaş), evre (III, IV), WHO performans durumu (0 ya da >0), B semptomları (mevcut ya da değil), kemik iliği tutulumu (var ya da yok), IPI (0-2 ya da 3-5), FLIPI skoru (0-1 ya da 2 ya da 3-5), ekstra nodal bölgelerin sayısı (0-1 ya da >1), nodal bölgelerin sayısı (<5 ya da >5), önceki rejimlerin sayısı (1 ya da 2), ilk tedaviye verilen en iyi yanıt (TY/KY ya da NC/PD), hemoglobin (<12 g/dL ya da >12 g/dL), p2-mikroglobulin (<3 mg/L ya da >3 mg/L), LDH (artmış ya da artmamış) gibi alt grupların daimi faydasını sağlamıştır.

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz siklus boyunca her üç haftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m , doksorubisin 50 mg/m
2, vinkristin 1.4 mg/m
2 ile maksimum 2 mg’a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon 40 mg/m
2/gün) veya 375 mg/m
2 MABTHERA + CHOP (R-CHOP) verilmiştir.
MABTHERA tedavi siklusunun birinci gününde uygulanmıştır.

Nihai etkinlik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R- CHOP tedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkinlik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0.0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki %57.4’lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68.2 olarak bulunmuştur. Medyan 60 aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0.0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisini doğrulamıştır. 8. siklusdan sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOP grubunda %62.4 bulunmuştur (p=0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranında azaltılmıştır.

Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, geniş hacimli hastalık, ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP’ye karşılık CHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95’den daha az bulunmuştur.
Yaşa göre ayarlanmış IPI’ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter kronik lenfositik lösemi

Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası

ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin
22 25mg/m , siklofosfamid 250 mg/m , 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halinde

MABTHERA (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. MABTHERA, ilk kür

sırasında kemoterapiden bir gün önce 375 mg/m dozunda ve sonraki her tedavi

kürünün 1. gününde 500 mg/ m dozunda uygulanmıştır. Etkililik için birinci

basamak çalışmasında (Tablo 5) ve (Tablo 6) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC),

relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 7) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir.

Birinci basamak çalışmasında, 20.7’lik medyan gözlem süresi sonunda, medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) R-FC grubunda 40 ay iken FC grubunda 32 aydır (p <0.0001, log-rank testi) (Tablo 8). Genel sağkalım analizi, R-FC kolu (p=0.0427, log-rank testi) lehine iyileşmiş bir sağkalım göstermiştir. Bu sonuçlar uzun süreli takip ile de konfirme edilmiştir; 48.1 aylık medyan gözlem süresi sonunda, medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 aydır (p <0.0001, log-rank testi),

genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu lehine belirgin bir fayda göstermeye devam etmiştir (p=0.0319, log-rank testi). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir (örneğin Binet A-C evreleri) ve uzun süreli takip ile konfirme edilmiştir (Tablo 6).

Tablo 5 Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi - Tek başına

FC’ye kıyasla MABTHERA artı FC için etkinlik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 20.7 ay)

Cevap oranı ve TY oranlan Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir NR: ulaşılmadı; n.a. uygulanamaz

*: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için tedavi sonu yanıtı olarak geçerlidir;

**: Yalnızca TY elde edilen hastalar için tedavi sonu yanıtı olarak geçerlidir;

***: Parantez içindeki rakamlar 48.1 aylık medyan gözlem süresine tekabül eder (ITT popülasyonu: 409 FC, 408 R-FC)

Tablo 6 Binet evresine gore (ITT) progresyonsuz sağkalım risk oranı-

medyan gözlem süresi 20. 7 ay

CI: Güven aralığı

*Kalın parantez içindeki değerler 48.1 aylık medyan gözlem süresine karşılık gelir (ITTpopülasyonu: 409 FC, 408 R-FC)

Relaps/refrakter kronik lenfositik lösemi

Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30.6 ay iken FC grubunda 20.6 aydır (p = 0.0002, log-rank testi). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda gözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirgin olmayan bir artış bildirilmiştir.

Tablo 7 Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC’ye kıyasla MABTHERA-FC için etkinlik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25.3 ay)

Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir

*: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir

KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde MABTHERA kullanılan diğer destekleyici çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlı PFS değerleri elde edilirken, tedavi ile ilişkili toksisitede anlamlı artış gözlenmemiştir.

Romatoid artrit

MABTHERA’nın romatoid artritin belirti ve semptomlarını gidermedeki etkinliği üç pivotal, faz III, randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör, çok merkezli çalışma ile ortaya konmuştur. ACR (American College of Rheumatology) kriterlerine göre şiddetli aktif RA tanısı konmuş hastalar çalışmaya uygun kabul edilmiştir. MABTHERA, 15 gün arayla iki IV infüzyon olarak uygulanmıştır. Her kürden önce 100 mg metilprednizolon IV infüzyonu yapılmıştır. Tüm hastalar eşzamanlı oral metotreksat almıştır. Ayrıca, WA17042 çalışmasında, tüm hastalar 2-7. günlerde ve birinci infüzyonun ardından 8 ila 14. günlerde eşzamanlı oral glukokortikoid almıştır.

Yeniden tedavi kriterleri çalışmalar arasında farklılık göstermiş ve iki yaklaşımdan biri kullanılmıştır; bunlar, hastaların DAS28 remisyonunda (yani DAS28-ESR >2.6) değillerse 6 ayda birden daha sık tedavi edilmedikleri “Remisyona Kadar Tedavi” ve hastalık aktivitesine ve/veya klinik semptomların geri dönmesine (şiş ve hassas eklem sayıları >8) dayalı ve 16 haftada birden daha sık tedavi edilmedikleri “Gerektiğinde Tedavi” (PRN Tedavi) stratejisidir.

WA17042 çalışması bir veya daha fazla TNF inhibitörü tedavisinde yetersiz yanıt alınan (TNF-IR) ya da bu tedavileri tolere edemeyen 517 hastanın dahil edildiği bir çalışmadır.
Birincil sonlanım noktası, 24. haftada ACR20 düzeyinde cevap veren hasta oranıdır.
Hastalar 15 gün ara ile 2x1000 mg MABTHERA veya plasebo almışlardır. Uzun vadeli sonlanım noktaları için hastalar, 56. haftadaki radyografik inceleme de dahil olmak üzere, 24. haftanın sonrasında da takip edilmişlerdir. Bu süre içinde çalışma protokolünün açık etiketli olması nedeniyle hastalar ilave MABTHERA kürleri alabiliyorlardı. Açık etiketli çalışmada hastalar “Gerektiğinde Tedavi” (PRN Tedavi) kriterine göre ilave kürler almışlardır.

WA17045 çalışması metotreksata yetersiz cevap veren (MTX-IR) ve daha önce biyolojik tedavi almamış 512 hastayı içermiştir. Birincil sonlanım noktası, 24. haftada ACR 20 cevabı elde edebilen hastaların oranı olarak belirlenmiştir. Hastalar plasebo veya

2 x 500 mg ya da 2 x 1000 mg MABTHERA infüzyonu almıştır. Hastalar 24. haftadan sonra uzun süreli son noktalar için takip edilmiş ve “Remisyona Kadar Tedavi” kriterlerine dayanarak ilave MABTHERA kürleri alabilmişlerdir. 48. haftada bir aktif doz karşılaştırması yapılmıştır

Hastalık Aktivitesi Bulguları

Bu çalışmalarda, MABTHERA (2 kere 1000 mg dozunda uygulanan), ACR (American College of Rheumatology) skorunda en az %20 iyileşme olan hasta oranını, sadece metotreksat alan hastalara oranla anlamlı derecede artırmıştır (Tablo 4). Tüm geliştirme çalışmalarında, tedavinin faydası, yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, ırk ve önceki tedavi sayısı ya da hastalık statülerinden bağımsız olarak benzer bulunmuştur. Hastalıkla ilgili oto antikorlara (RF ve/veya anti CCP) seropozitif olan hastalar, çalışmalar arasında tek başına MTX’e kıyasla tutarlı biçimde yüksek etkililik sergilemiştir. Seropozitif hastalardaki etkililik, etkililiğin az olduğu seronegatif hastalarda gözlenenden yüksektir.

ACR yanıtının tüm bireysel komponentleri için (yumuşak ve ödem gelişimli eklem sayımları, hasta ve hekim global değerlendirmeleri, fonksiyonel özürlülük skorları (HAQ), ağrı değerlendirmesi ve CRP (mg/dL)) klinik ve istatistik olarak anlamlı gelişim kaydedilmiştir.

Tablo 8 ACR Yanıtlarının Çapraz Çalışma Karşılaştırmaları (Tüm Tedavi Popülasyonu - ITT)

Primer sonlanım noktasında plaseboya göre belirgin farklılık: *p <0.05, ** p<0.001, ***p değeri <0.0001

MABTHERA ile tedavi gören hastalardaki hastalık aktivite skoru (DAS28) sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. İyi ila orta düzey arasında değişen EULAR yanıtı (tedavi etkinliğinin gelişimsel + durumsal analiz skoru), sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla, anlamlı düzeyde daha fazla olarak MABTHERA ile tedavi gören hastalardan alınmıştır (Tablo 8).

Tablo 9 DAS28-ESR ve EULAR Yanıtlarının Çapraz Çalışma Karşılaştırmaları (Tüm Tedavi Popülasyonu - ITT)

Primer sonlanım noktasında plaseboya göre belirgin farklılık: *p <0.05, ** p<0.001, ***p değeri <0.0001

Eklem Hasarının Inhibisyonu

WA17042 ve WA17047 çalışmalarında, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Total Sharp Skorunda (TSS) ve bileşenleri olan erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skorunda değişim olarak ifade edilmiştir.

MABTHERA ile kombine halde metotreksat kullanan TNF-IR hastalarda yürütülen WA17042 çalışması, bu hastaların 56. haftada, yalnızca metotreksat kullanan gruba göre belirgin olarak daha az radyografik ilerleme kaydettiklerini göstermiştir. 56. haftanın sonrasında da MABTHERA alan hastalarda erozif ilerleme görülmeme durumu daha yüksek orandadır.

Daha önce MTX almamış hastalarda yürütülen WA17047 çalışması (8 hafta ila dört yıl süre arasında erken romatoid artriti bulunan 755 hasta) , birincil hedef olarak yapısal eklem hasarının önlenmesini değerlendirmiştir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hastalar, plasebo, 2 x 500 mg veya 2 x 1000 mg MABTHERA infüzyonu almışlardır. Hastalar, 24. haftadan itibaren “Remisyona kadar Tedavi” kriterine göre ilave MABTHERA kürleri (veya 104. haftaya kadar plasebo) alabilmişlerdir. Modifiye Total Sharp Skorundaki (TSS) değişim olarak belirlenen birincil sonlanım noktası, metotreksat ile kombinasyon halinde 2 x 1000 mg dozda MABTHERA tedavisinin, plasebo + MTX’e kıyasla, eklem hasarı progresyonu oranını 52 haftada anlamlı oranda düşürdüğünü göstermiştir (Tablo 9). PJD’deki düşüşün başlıca temeli Erozyon Skorunda değişimdeki anlamlı düşüştür.

Progresif eklem hasarı oranının inhibisyonu uzun sürede gözlenmiştir. WA17042 çalışmasında 2. yıldaki radyografik analiz, tek başına MTX alanlara kıyasla, MABTHERA (2 x 1000mg) + MTX alan hastalarda eklem hasarında progresyonun anlamlı oranda düşük olduğunu ve ayrıca 2 yıllık dönemde hiç eklem hasarı progresyonu olmayan hasta sayısının anlamlı oranda daha yüksek olduğunu göstermiştir. PJD’deki düşüşün başlıca temeli Erozyon Skorunda değişimdeki anlamlı düşüştür.

Progresif eklem hasarının inhibisyonu uzun dönem olarak da gözlenmiştir. WA17042 çalışmasında 2. yıldaki radyografik analiz, tek başına MTX alanlara kıyasla, MABTHERA (2 x 1000mg) + MTX alan hastalarda eklem hasarında progresyonun anlamlı oranda düşük olduğunu ve ayrıca 2 yıllık dönemde hiç eklem hasarı progresyonu olmayan hasta sayısının anlamlı oranda daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Tablo 10 WA17042 ve WA17047 çalışmalarında 1. yıldaki radyografik sonuçlar

(MITT Popülasyonu)

Radyografik sonuçlar WA17047 çalışmasında 52. Haftada ve WA17042 çalışmasında 56. Haftada değerlendirilmiştir. WA17042 çalışmasında başlangıçta plasebo + MTX’e randomize edilen 150 hasta, bir yıl dolduğunda en az bir kür RTX + MTX almıştır. * p <0.05. ** p <0.001. *** p <0.0001, BD: Belirgin değil (NS: Non Significant)

Yaşam Kalitesi Bulguları

MABTHERA ile tedavi gören hastalar, tüm hasta bildirim sonuçlarında (HAQ-DI; FACIT-Yorgunluk ve SF-36 formları) bir gelişim kaydetmişlerdir. Sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla, MABTHERA ile tedavi gören hastalarda fonksiyonel

özürlülük indeksi (HAQ-DI) ve yorgunlukta (FACIT-Yorgunluk) anlamlı düzeyde azalmalar ve SF-36’nın hem fiziki hem mental sağlık alanlarında gelişim gözlenmiştir.

Tablo 11 HAQ-DI ve FACIT-Yorgunluk yanıtlarının çalışmalar arası karşılaştırması

a Sağlık değerlendirme anketi (HAQ), Kronik hastalık tedavisinin fonksiyonel değerlendirmesi (FACIT- Yorgunluk)

Birincil sonlanım noktasında plaseboya göre anlamlı fark: * p <0.05, **p <0.001 ***p <0.0001

(Kategorik değişim için CMH testi, ortalama değişim için ANOVA, ayarlanmamış ortalama değişimler

gösterilmektedir).

Tablo 12 Kısa Form Sağlık Anketinin çalışmalar arası karşılaştırmaları (SF-36)

MCID = akıl sağlığı skorunda >6.33 ve fiziksel sağlık skorunda >5.42’lik yükselmeyle açıklanan minimum klinik olarak anlamlı fark, değerlendirilebilir hasta sayısına dayanarak hastaların %’si (N)

Birincil sonlanım noktasında plaseboya göre anlamlı fark: * p <0.05, **p <0.001 ***p <0.0001 (kategorik değişim için CMH testi, ortalama değişim için ANOVA- ayarlanmamış ortalama değişimler gösterilmektedir)

Laboratuvar Değerlendirmeleri

Klinik çalışmalarda, test edilen romatoid artrit hastalarının yaklaşık %10’unda HACA (İnsan Anti-Kimerik Antikoru) pozitif bulunmuştur. HACA’nın görülmesi, bu hastaların büyük çoğunluğunda klinik kötüleşme ya da müteakip infüzyonlara karşı reaksiyon riski artışı ile ilişkilendirilmemiştir. HACA’nın varlığı, müteakip kürlerin ikinci infüzyonundan sonra infüzyon veya alleıjik reaksiyonların kötüleşmesi ve ilave tedavi kürlerinin alımından sonra nadiren gözlenen B hücrelerinin sayısının azalmasının sağlanamaması durumu ile ilişkilendirilebilir.

Romatoid faktör (RF) pozitif olan hastalarda, her üç çalışmadaki rituksimab tedavisini takiben RF konsantrasyonlarında aşağıdaki şekilde işaretli azalmalar gözlenmiştir (%45- 64 aralığında, Şekil 1).

Şekil 1. Çalışma 1’de Toplam RF Konsantrasyonunun Zaman Göstergeli Yüzde Değişimi (Tedaviye Alınan Tüm Popülasyon-ITT; RF-Pozitif Hastalar)

MABTHERA tedavisini takiben, tedavinin ilk dört haftasındaki lökosit sayımlarının normal sınırların altına geçici olarak düşmesi haricinde, toplam plazma immünoglobulin konsantrasyonları, toplam lenfosit sayımları ve lökositler genel olarak normal sınırlarda kalmıştır. Romatoid artrit hastalarında, IgG antijen spesifik kabakulak, rubella, varisella, tetanoz toksini, influenza ve streptococcus pneumococci antikor titrasyonları, MABTHERA’ya uygulamasını takip eden 24 hafta boyunca sabit kalmıştır.

Rituksimabın bir grup biyomarkör üzerindeki etkisi bir klinik çalışmaya dahil olan hastalarda değerlendirilmiştir. Bu alt çalışma, inflamasyon markörleri [İnterlökin 6, C Reaktif protein, Serum amiloid tip A protein, Protein S100 izotip A8 ve A9], otoantikor (RF ve anti-siklüs sitrülinat peptid immünoglobulin) üretimi ve kemik döngüsü [osteokalsin ve prokolajen 1 N terminal peptid (P1NP)] de aralarında olmak üzere, tek kür rituksimab tedavisinin biyokimyasal markör seviyeleri üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Metotreksat monoterapisi ile karşılaştırıldığında, rituksimab tedavisi hem monoterapide, hem de metotreksat veya siklofosfamid ile kombine edildiğinde inflamasyon markörlerini ilk 24 haftalık takip süresi boyunca anlamlı oranda azaltmıştır.
Metotreksat monoterapisi ile karşılaştırıldığında, rituksimab gruplarında kemik döngüsü markörleri olan osteokalsin ve P1NP seviyeleri anlamlı düzeyde artmıştır.

Çoklu Kür Tedavileri İle Uzun Süreli Etkililik

Klinik çalışmalarda hastalar, “Remisyona Kadar Tedavi” veya “Gerektiğinde Tedavi” stratejisine göre yeniden tedavi edilmiştir. Tekrarlanan MABTHERA kürleri, tedavi stratejisinden bağımsız olarak, tedavi faydasını sürdürmüş veya artırmıştır (Remisyona Kadar Tedavi veya Gerektiğinde Tedavi) (Şekil 2). Bununla birlikte, zaman içinde ACRn, DAS28-ESR ve HAQ-DI skorlarıyla gösterildiği gibi, “Remisyona Kadar Tedavi” genellikle daha iyi cevaplar ve hastalık aktivitesinin daha sıkı kontrolünü sağlamıştır.
“Gerektiğinde Tedavi” alan hastalar kürler arasında geri dönen hastalık semptomları da yaşamıştır, bu durum her kürden önce DAS28-ESR skorlarının tedavi öncesi düzeylere yakın olmasıyla kanıtlanmıştır (Tablo 9).

Tablo 13 Hastalık Aktivitesi Parametreleri için Her Kür Öncesinde Başlangıç Değerleri

ACRn’de pozitif değişim: ilerleme BL= başlangıç (baseline)

Şekil 2

Tedavi Kriterine (MTX-IR Popülasyonu) Göre Zaman İçindeki Ortalama

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Uygulama şekli nedeniyle veri yoktur.

Biyotransformasyon:

Uygulama şekli nedeniyle veri yoktur.

Dağılım ve Eliminasyon:

Hodgkin-dışı lenfoma

Tek bir ajan olarak ya da CHOP tedavisi ile kombinasyonda rituksimabın tek ya da çoklu infüzyonlarını alan 298 NHL hastasının farmakokinetik analizine dayanarak, muhtemelen B hücreleri ya da tümör yükünün katkıda bulunduğu spesifik olmayan klerensin (KL1), spesifik klerensin (KL2) tipik hasta grubu tahminleri ve santral dağılım hacmi (V1), sırasıyla 0.14 L/gün, 0.59 L/ gün ve 2.7 L’dir. Rituksimab’ın tahmin edilen medyan terminal eliminasyon yarı ömrü 22 gündür (aralık, 6.1 ila 52 gün). Rituksimabın, 4 haftalık dozlar halinde 375 mg/m i.v. infüzyon olarak verildiği 161 hastadan elde edilen verilerde KL2’sindeki değişkenliğin bir kısmına başlangıç CD19-pozitif hücre sayısı ve ölçülebilir tümör lezyonlarının boyutu katkıda bulunmuştur. Daha yüksek CD19-pozitif hücre sayısı ya da tümör lezyonları olan hastaların daha yüksek KL2’si olmuştur. Bununla birlikte, CD19-pozitif hücre sayısı ve tümör lezyonu boyutu için düzeltme yapıldıktan sonra, KL2 için bireyler arası değişkenliğin büyük kısmı aynen kalmıştır. V1, vücut yüzey alanı (BSA) ve CHOP tedavisi ile değişmiştir. Sırasıyla, BSA’daki aralık (1.53 ila 2.32 m ) ve eşzamanlı CHOP tedavisinin katkıda bulunduğu V1’deki (%27.1 ve %19.0) bu değişkenlik, göreceli olarak küçüktür.

Rituksimab’ın farmakokinetiği üzerine yaş, cinsiyet, ırk ve DSÖ performans statüsünün hiçbir etkisi olmamıştır. Bu analiz, test edilen eşdeğişken faktörlerin herhangi biriyle rituksimab’ın doz ayarlamasının, farmakokinetik değişkenlikte anlamlı bir azalmayla sonuçlanmasının beklenmediğini belirtmektedir.

375 mg/m ’lik dozdaki rituksimab, daha önce rituksimab almamış olan 203 NHL hastasına 4 doz için haftada bir i.v. infüzyon olarak uygulanmıştır. Dördüncü infüzyonu takiben ortalama C
maks 486 mikrogram/mL’dir (aralık, 77.5 ila 996.6 mikrogram/mL).
Rituksimab’ın tepe ve direkt serum seviyeleri, sirkülasyondaki CD19-pozitif B hücrelerinin sayısı ve hastalık yükü ölçümleri için bazal değerleri ile ters ilişkilidir.
Medyan kararlı serum seviyeleri, yanıt vermeyenlere kıyasla yanıt verenler için daha yüksektir. Serum seviyeleri, alt tip A’lılara kıyaslandığında Uluslararası Çalışma Formülasyonu (IWF) alt tip B, C ve D’li hastalarda daha yüksektir. Rituksimab son tedavinin tamamlanmasından 3-6 ay sonra hastaların serumunda saptanabilecek düzeydedir.

375 mg/m2’lik bir dozda rituksimab, NHL’li 37 hastaya 8 doz için haftada bir i.v. infüzyon olarak uygulanmıştır. Ortalama C
maks, başarılı her bir infüzyonla artmış ve ilk infüzyondan sonra 243 mikrogram/mL’ye (aralık, 16-582 mikrogram/mL) sekizinci infüzyondan sonra ise 550 mikrogram/mL’ye (aralık, 171-1177 mikrogram/mL) çıkmıştır..

6 kür CHOP kemoterapisi ile kombinasyonda, 375 mg/m2’lik 6 infüzyon olarak uygulandığında rituksimab’ın farmakokinetik profili, tek başına rituksimab ile gözlenenle benzerdir.

Kronik Lenfositik Lösemi

Rituksimab KLL hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde, IV

22 infüzyon olarak ilk kürde 375 mg/m , sonraki 5 kürün her birinde 500 mg/m ’ye artırılarak

uygulanmıştır. Beşinci 500 mg/m ’lik infüzyondan sonra ortalama C
maks (n=15),

408 mikrogram/mL’dir (97-764 mikrogram/mL aralığında)

Romatoid artrit

İki hafta aralıkla uygulanan iki 1000 mg intravenöz rituksimab infüzyonunu takiben, ortalama terminal yarılanma ömrü 20.8 gün (aralık 8.58 ila 35.9 gün), ortalama sistemik klerens 0.23 L/gün (aralık 0.091 ila 0.67 L/gün) ve ortalama kararlı durum dağılım hacmi

4.6 L (aralık 1.7 ila 7.51 L) olmuştur. Aynı verilerin popülasyon farmakokinetiği analizinde, sistemik klerens ve yarılanma ömrü, benzer ortalama değerler elde edilerek, sırasıyla 0.26 L/gün ve 20.4 gün bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizi, vücut yüzey alanı ve cinsiyetin, farmakokinetik parametrelerdeki bireysel farklılıkları açıklayan en anlamlı kovaryantlar olduğunu ortaya koymuştur. Vücut yüzey alanı uyarlamasının sonucunda, tedaviye dahil olan kadınlara oranla, erkeklerde dağılım hacmi daha yüksek ve klerens daha hızlıdır. Cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar klinik olarak anlamlı bulunmamıştır ve doz ayarlamasına gerek görülmemiştir.

İki hafta aralıkla uygulanan 500 ve 1000 mg dozlarındaki iki intravenöz rituksimab infüzyonunu takiben, ortalama C
maks değerleri sırasıyla 183 mcg/mL (aralık 81.8 ile 279 mcg/mL) ve 370 mcg/mL (aralık 212 ile 637 mcg/mL) ve ortalama yarılanma ömrü değerleri sırasıyla 17.9 gün (aralık 12.3 ile 31.3 gün) ve 19.7 gün (aralık 12.3 ile 34.6 gün) bulunmuştur. Çoklu tedavi kürü uygulanan hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Anti-TNF tedavisine yeterli yanıt vermeyen popülasyonundaki farmakokinetik parametreleri, aynı dozaj rejimini (2 hafta ara ile 2 x 1000 mg i.v.) takiben, 369 mg/mL ortalama maksimum serum konsantrasyonu ve 19.2 gün ortalama terminal yarılanma ömrü değerleri ile, benzer bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Veri yoktur.