5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Fluorokinolon türevi, geniş spektrumlu, sentetik bir antibakteriyel ajandır.

ATC kodu: J01MA12 Etki Mekanizması

LEXUR’un bakterisidal etkisi, diğer florokinolonlarda olduğu gibi, bakterilerin deoksiribonükleik asit (DNA) giraz enzimini inhibe ederek gerçekleşir. Direnç oranları coğrafik olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç paternleri için lokal bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır. İn vitro olarak LEXUR’un aşağıda belirtilen patojenlere etkin olduğu gösterilmiştir.

Gram pozitif aerob: Entoroccus faecalis* (çok sayıda suşu sadece orta derecede duyarlıdır), Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar)* Staphylococcus epidermidis*(metisiline duyarlı), Staphylococcus saprophyticus*, Streptococcus pneumoniae*(penisiline duyarlı suşlar dahil [MDRSP]# ), Streptococcus pyogenes*, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (Grup C/F), Streptococcus (Grup G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri

Viridans grup streptocci

#MDRSP (çok ilaca dirençli Streptococcus pneuoniae) izolatları, penisilin(MİK 2pıg/mL), 2. kuşak sefolosporinler, makrolitler, tetrasiklinler ve trimetoprim sülfametoksazolden 2 veya daha fazla antibiyotiğe dirençli olan suşları kapsamaktadır.

Gram negatif aerob: Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella pneumoniae*,Legionella pneumophila*, Moraxella catarrhalis*, Proteus mirabilis*, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*, Acinobacter baumannii, Acinobacter lwoffii, bordetella pertusis, Citrobacter freundii, Citrobacter (diversus) koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens

Gram pozitif anaerob: Clostridium perfringens

Diğer mikroorganizmalar: Chlamydia pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*,

LEXUR’un Bacillus anthracis ’e karşı etkinliği, hem in vitro hem de in vivo olarak kanıtlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

LEXUR’un oral ve intravenöz yoldan uygulanmasının farmakokinetiğinde önemli bir fark bulunmamaktadır.

Emilim:

Oral yoldan uygulanan LEXUR, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir ve ortalama 1 saat içerisinde serum doruk konsantrasyonlarına ulaşılır. LEXUR’un 500 ve 750 mg doz uygulamasından 48 saat sonra kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %99’dur. LEXUR 50 ila 600 mg doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik gösterir. LEXUR’un yiyeceklerle birlikte alınması doruk kan konsantrasyonlarını %14 oranında azaltır ve doruk kan konsantrasyonlarına ulaşma süresini de yaklaşık 1 saat geciktirir. Bununla birlikte LEXUR yiyeceklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

LEXUR’un, tek doz ve 500 veya 750 mg çoklu dozlarının uygulanmasının ardından ortalama dağılım hacmi 74 ile 112 L arasında değişir. Bu değerler, ilacın tüm vücut dokularına iyi dağılımına işaret etmektedir. LEXUR akciğer dokusuna da iyi penetre olur ve tek doz uygulamasının ardından akciğer doku konsantrasyonları plazma konsantrasyonlarının 2-5 katına ulaşır. LEXUR serum proteinlerine yaklaşık %24-38 oranında ve esas olarak albumine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Levofloksasin çok az oranda metabolize olur. Metabolitleri dimetil levoksasin ve levofloksasin N-oksit’tir. Oral uygulamayı takiben yaklaşık olarak uygulanan dozun %87’si 48 saat içinde idrarda değişmemiş ilaç olarak atılır. Metabolitlerinin ise %5’inden azı idrarla atılmaktadır.

Eliminasyon:

LEXUR büyük oranda değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Oral veya intravenöz yolla tek veya çoklu doz olarak uygulanan LEXUR’un terminal plazma yarı ömrü 6-8 saat arasında bulunmuştur. Ortalama total vücut klerensi ve renal klerensi sırası ile yaklaşık olarak 144-226 mL/dak. ve 96 mL/dak. olarak saptanmıştır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum : Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalarda farmakokinetik

LEXUR’un yaşlı ve genç hastalardaki farmakokinetiğinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. LEXUR dozunun tek başına yaşa göre ayarlanması gerekmemektedir.

Pediatrik hastalarda farmakokinetik

Pediatrik hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Cinsiyet farklılığının klinik açıdan önemli olduğuna dair bir kanıt yoktur. Böbrek yetmezliği:

LEXUR’un klerensi ve plazma eliminasyon yarı-ömrü böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 500 mL/ dak. ) anlamlı olarak azalmıştır ve bu hastalarda birikimini önlemek için doz ayarlaması gerekmektedir. Hemodiyalizin ve sürekli ambulatuvar peritoneal diyalizin LEXUR’nın vücuttan uzaklaştırılmasında etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Letal doz (LD50) değerleri fare ve sıçanlarda 1500-2000 mg/kg olarak saptanmıştır. Tedaviye reaksiyon olarak lokomotor aktivitede azalma, salivasyonda artma, pitosis ve solunum depresyonu gözlenmiştir. Daha yüksek dozlarda tremor ve konvülsiyonları takiben ölüm meydana gelmiştir.

Maymunlara oral yoldan 500mg/kg dozun uygulanmasının, kusma dışında bir etkisi olmamıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanda ve maymunda 1 aylık ve altı aylık süre ile yapılan çalışmalarda yan etkilerin gözlenmediği doz düzeyi sıçanlarda 20 mg/kg/gün maymunlarda 62 mg/kg/gün olarak bulunmuştur.

Mutajenik toksisite

Aşağıdaki testler sonucunda levofloksasinin mutajenik olmadığı saptanmıştır: Salmonella typhimorium ve Escheria coli ile yapılan (Ames) testinde, CHO/HGPRT ile izlenen mutasyon testi, fare mikro çekirdek testi, fare baskın letal test, sıçanlardaki programsız DNA sentez testi ve farelerdeki kardeş kromatid değişim testi.

İn vitro kromozomal sapma ve kardeş kromatid değişim testleri pozitif çıkmıştır. Levofloksasin ile sıçanlar üzerinde yürütülen fertilite çalışmalarında oral yüksek doz 360 mg/kg/gün (insanlar için yüzey alanına göre en yüksek dozun 4.2 katı) ve intravenöz yüksek doz 100 mg/kg /gün (insanlar için yüzey alanına göre en yüksek dozun 1.2 katı) dozları sıçanlarda üreme performansında bir aksaklığa neden olmamaktadır.

Ancak hamster cinsi kemirgenlerin akciğer hücrelerinde kromozom anomalilerine yol açtığı in vitro olarak metabolik aktivasyon yokken, 100 pg/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda gösterilmiştir. İn vitro testlerde mutajenik toksisite gösterilmemiştir.

Karsinojenik potansiyel

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda 10, 30 ve 100 mg/ kg /gün oral dozlarında levofloksasin (insanlar için uygulanan dozun (750 mg) 1.4 katı olacak şekilde ) 2 yıl süre ile uygulandığında karsinojenik bir etki göstermemiştir. Levofloksasin, herhangi bir dozda, albino farelerde UV etkisiyle oluşan deri tümörünün gelişme süresini kısaltmamaktadır. Bu koşullar altında yapılan çalışmadan levofloksasinin foto-karsinojenik olmadığı anlaşılmıştır. Dermal levofloksasin konsantrasyonu albino farelerdeki 25-42 pg/g arasında değişen en yüksek levofloksasin dozu (300 mg/kg/gün) foto-karsinojenik çalışmalarda kullanılmıştır. Karşılaştırıldığında 750 mg levofloksasin kullanan insanlardaki levofloksasinin dermal konsantrasyonu C max ’ta yaklaşık 11.8 pg/g’dır.

Eklemler üzerinde toksisite

Diğer florokinolonlarda olduğu gibi, LEXUR’un da eklem kıkırdakları üzerine etkisi (blister ve kavite oluşumu) olduğu sıçanlar ve köpekler üzerine yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu bulgular genç hayvanlarda daha belirgin gözlenmiştir.