5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif Beta2-Adrenoreseptör Agonistleri ATC kodu: R03AC

Levalbuterol tartarat, adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’adenozin monofosfata dönüşümünü katalizleyen bir enzim olan hücre içi adenil siklaz aktivitesinde artışa yol açıcı etkisi olan oldukça seçici bir beta2 adreneıjik-agonisttir. Solunum yolu düz kasları üzerindeki beta2 adreneıjik-reseptörlerin aktivasyonu adenilat siklazın aktivasyonuna ve cAMP’nin hücre içi konsantrasyonunda artışa yol açar. cAMP’deki artış protein kinaz A miyozin aktivasyonu ile ilişkilidir. Protein kinaz A miyozin fosforilasyonunu inhibe eder ve hücre içi iyonik kalsiyum konsantrasyonlarını düşürür, bu da kas gevşemesiyle sonuçlanır. Levalbuterol trakeden terminal bronşiyollere kadar tüm solunum yolu düz kaslarını gevşetir. Artan cAMP konsantrasyonları aynca solunum yollarında mast hücrelerinden mediyatörlerin salmımımn engellenmesiyle de ilişkilidir. Levalbuterol solunum yolunu gevşetmek için spazmoj enden bağımsız olarak fonksiyonel antagonist olarak etki gösterir, böylece tüm bronkokonstriktör maruziyete karşı koruyucu olur. Beta2 adrenerjik reseptörler bronşiyal düz kaslar üzerinde en etkili reseptörler olarak tanımlanmakla birlikte, veriler insan kalbinde %10-50’si beta2 adreneıjik reseptörler olan beta-reseptörler olduğunu göstermektedir. Ancak bu reseptörlerin kesin fonksiyonu kanıtlanmamıştır. Bununla birlikte, tüm beta adreneıjik agonist ilaçlar bazı hastalarda nabız atış hızında, kan basıncında, semptomlarda ve/veya elektrokardiyogramda değişim gibi anlamlı kardiyovasküler etkilere sebep olabilirler. Bu bilgiler ışığında kardiyovasküler fonksiyonlar bakımından dikkatli olunarak ilaç kullanılmalıdır.

f

Levalbuterol tartarat HFA inhalasyon aerosolün etkinliği ve güvenirliği yaşlan 12-81 arasında değişen 748 yetişkin ve adölesan astım hastasında 8 haftalık, çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif ve plasebo kontrollü 2 çalışmada değerlendirilmiştir. 2 çalışmada levalbuterol tartarat HFA inhalasyon aerosolü (403 hasta), HFA- 134a plasebo inhaleri (166 hasta) ile

karşılaştmlmıştır ve çalışmalarda pazarlanan 180 mcg albuterol HFA-inhaleri (179 hasta) aktif kontrol olarak yer almıştır. Seri halde ölçülen 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim (FEVı) değerleri, 90 mcg levalbuterol tartarat inhalasyon aerosolünün (iki inhalasyon) plaseboya göre FEVl’de anlamlı oranda daha fazla iyileşme sağladığım göstermiştir. İkinci çalışmadan elde edilen sonuçlar birinci çalışmanın sonuçlan ile benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: - ’

Üç büyük çalışmada 4-81 yaşlan arasındaki 632 astım hastasımn (R)-albuterol plazma konsantrasyonları kullanılarak bir popülasyon farmakokinetiği modeli geliştirilmiştir. 90 mcg levalbuterol tartarat inhalasyon aerosolü veya ölçülü doz inhaleri ile 180 mcg rasemik albuterol alan adölesan/yetişkin ve pediyatrik hastalarda (R)-albuterol için popülasyon farmakokinetiği modelinden elde edilmiş farmakokinetik parametreler Tablo 1 ’de verilmiştir. Bu farmakokinetik parametreler, verilen rasemik albuterol dozu ile karşılaştırıldığında (R)-albuterole maruziyetin levalbuterol tartarat inhalasyon aerosolü uygulanan pediyatrik hastalarda %30-%32 ve yetişkinlerde %13-16 oramnda daha düşük olduğunu göstermektedir. Yetişkin hastalarla karşılaştırıldığında, 90 mcg levalbuterol verilen pediyatrik hastalarda (R)-albuterol maruziyeti %17 oramnda daha düşük olmuştur.

Dağılım:

Veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:

Yayınlanan literatürlerde mevcut bilgiler, insanlarda albuterol enantiyomerlerinin metabolizması için sorumlu primer enzimin SULT1A3 (sülfotransferaz) olduğunu ileri sürmektedir. Rasemik albuterol oral organik kömür uygulamasından sonra inhalasyon yoluyla veya intravenöz olarak uygulandığında (R)- ve (S)-albuterol enantiyomerlerinin arasında konsantrasyon zaman eğrileri altında 3-4 katlık bir fark meydana gelmiştir, (S)-albuterol konsantrasyonları sabit olarak daha yüksek olmuştur. Bununla birlikte, organik kömür ön tedavisi olmadan, ya oral ya da inhalasyon uygulaması sonrasında farklılıklar 8-24 kat olmuştur. Bu durum (R)-albuterolün SULT1A3 tarafından tercihen gastrointestinal yoldan metabolize olduğunu ileri sürmektedir.

Eliminasyon:

Albuterol enantiyomerleri eliminasyonun primer yolu böbrekler aracılığıyla (%80-100) ya ana bileşik ya da primer metabolit olarak olmaktadır. ilacın %20’sinden daha azı dışkıda saptanabilmektedir. Rasemik albuterolün intravenöz uygulamasını takiben (R)-albuterol fraksiyon dozunun %25’i ve %46’sı değişmemiş (R)-albuterol olarak idrarla atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmavan durum:

Levalbuterol, 0.31-0.63 mg nebulize doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergilemiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler .....

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin levalbuterol tartarat’ın farmakokinetiği üzerindeki etkisi

değerlendirilmemiştir.

Böbrek vetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sprague-Dawley sıçanlarıyla gerçekleştirilen 2 yıllık çalışmada >2 mg/kg/gün diyetsel dozlarda rasemik albuterol sülfat, mezovaryum benign düz kas tümörlerinin (leiomyom) insidansında doza bağlı olarak anlamlı ölçüde artışa neden olmuştur (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 30 katı ve mg/m2 temelinde çocuklar için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 15 katı). Başka bir çalışmada bu etkinin selektif olmayan beta adreneıjik antagonist olan propranolol ile birlikte uygulanması ile engellendiği gösterilmiştir. CD-I farelerinde gerçekleştirilen 18 aylık bir çalışmada 500 mg/kg/gün diyetsel dozlarına kadar olan rasemik albuterol sülfat dozlan tümör oluşumuna neden olmamıştır (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 3800 katı ve mg/m2 temelinde çocuklar için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 1800 katı). Golden hamsteriyle gerçekleştirilen 22 aylık bir çalışmada 50 mg/kg/gün diyetsel dozlanna kadar olan rasemik albuterol sülfat dozlan tümör oluşumuna neden olmamıştır (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 500 katı ve mg/m temelinde çocuklar için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 240 katı). Levoalbuterol HCl’nin Ames testinde veya CHO/HPRT Memeli İleri Gen Mutasyon Testi’nde mutajenik olmadığı gösterilmiştir. Levoalbuterol HCI, fare kemik iliğinde in vivo mikronükleus testinde klastojenik olmamıştır. Rasemik albuterol sülfat, CHO hücre kültürlerinde in vitro kromozomal aberasyon testinde negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda rasemik albuterol sülfatla gerçekleştirilen üreme çalışmalannda 50 mg/kg/gün dozlarına kadar olan oral rasemik albuterol sülfat dozlannın fertilitenin bozulmasına neden olmadığı gösterilmiştir (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 750 katı). Rasemik albuterol sülfatın farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Deri altı yoluyla rasemik albuterol sülfat verilen CD-I fareleriyle yapılmış bir çalışmada 0.25 mg/kg/gün dozda 111 fetüsün 5’inde (%4,5) (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 2 katı) 2.5 mg/kg/gün dozda 108 fetusun 10’unda (%9,3) yarık damak oluşumu gösterilmiştir (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 20 katı). İlaç deri altı yoluyla

0.025 mg/kg/gün dozda uygulandığı zaman yarık damak oluşumunu indüklememiştir (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozundan daha düşük). Yarık damak oluşumu 2.5 mg/kg/gün dozda isoproterenol (pozitif kontrol) ile deri altı yoluyla tedavi edilen 72 fetüsün 22’sinde (%30,5) de meydana gelmiştir. Stride Dutch tavşanlarıyla yürütülen bir üreme çalışmasında 50 mg/kg/gün oral rasemik albuterol sülfat dozu ile tedavi sonrasında 19 tavşanın 7’sinin (%37) kafatasında konjenital çatlaklık gözlenmiştir (mg/m2 temelinde yetişkinler için önerilen günlük maksimum levoalbuterol tartarat inhalasyon dozunun yaklaşık 1500 katı). Radyoaktif olarak işaretlenmiş rasemik albuterol sülfat uygulanan hamile sıçanlarda ilaç ile ilişkili maddenin matemal sirkülasyondan fetüse transfer edildiği gösterilmiştir. Rasemik albuterolün pazarlanma süreci boyunca rasemik albuterol ile tedavi gören hastalann çocuklannda nadir olarak yank damak ve uzuv kusurlan dahil çeşitli konjenital anomaliler bildirilmiştir. Annelerden bazılan hamilelikleri boyunca çoklu ilaç tedavisi alıyordu. Rasemik albuterol kullammı ve konjenital anomaliler arasında ilişki kanıtlanmamıştır.