5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Fenilalkil amin sınıfı kalsiyum antagonisti ATC kodu: C08DA01

Verapamil HCl bir kalsiyum kanal blokörüdür (yavaş kanal inhibitörü; kalsiyum antagonisti).

Verapamil HCl, kalsiyum iyonlarının kalp ve damarlardaki düz kas hücrelerinin içine transmembranöz yoldan akışını bloke eder. Miyokardın oksijen gereksinimini azaltır; bu durum kalp kası hücresindeki enerji tüketici metabolik süreçleri doğrudan etkilemesi, ve dolaylı olarak da, ön yükü azaltmasının bir sonucudur.

Koroner arterlerin vasküler düz kas dokusu üzerindeki kalsiyum bloke edici etki, post-stenotik dokularda bile miyokard perfüzyonunu artırır ve koroner spazmları relakse eder.

Verapamil hidroklorürün antihipertansif etkinliği, kalp hızında bir rebound artış olmaksızın, periferik vasküler dirençteki düşmeye bağlıdır. Normal kan basıncı değerlerinde dikkate değer bir etkilenme görülmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Verapamilin %90-92’si ince barsaklardan hızla emilir. Yoğun hepatik ilk-geçiş metabolizması nedeniyle tek doz uygulamasından sonra değişmemiş bileşiğin ortalama sistemik biyoyararlanımı %22’dir. Biyoyararlanım, tekrarlı dozlardan sonra 1.5 ile 2 kat daha yüksektir. Oral uygulama sonrası 1-2 saat içerisinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.
Uygulanan verapamil dozu ve plazma düzeyleri arasında doğrusal olmayan bir korelesyon mevcuttur.

Dağılım: Verapamilin yaklaşık % 90’ı da plazma proteinlerine bağlanır.

Metabolizma: Eliminasyon yarı-ömrü üç ile yedi saattir. İlaç, karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olur. İnsanlarda bir dizi metabolit açığa çıkar; 12 metabolit tanımlanmıştır.
Köpekler ile yapılan bir çalışmada tespit edildiği üzere, bunlardan yalnızca norverapamilin dikkate değer bir farmakolojik etkisi vardır ve verapamilin yaklaşık % 20’si kadardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut Toksisite: Fare, sıçan ve kobayda tayin edilmiştir.

LD50 (mg/kg vücut ağırlığı) :

Kronik Toksisite:

Bir çok deney serisinde Beagle köpeklerine ve SPF-sıçanlarına 18 aya kadar süreyle verapamil verildi. Sıçanlara 10- 62,5 mg/kg verapamil dozları yemle verildi. Köpekler ise 10¬ 85 mg/kg verapamil dozlarını kapsül içinde aldılar.

Sıçanlar verapamil’i maksimal doza kadar, kayda değer yan etki olmadan iyi tolere ettiler.
Köpeklerde de tolerebilite iyiydi. Yüksek doz seviyesinde (30 mg/kg verapamil) köpeklerin gözünde katarakt oluşumu gibi etkiler gözlendi. Bu değişiklikler her seferinde tekrarlanmadı ve başka bir hayvan türünde gözlenmedi. İnsanda verapamile bağlı katarakt oluşumu şimdiye kadar bildirilmemiştir. Deneye katılan 42 Beagle köpeğinden 3’ü toksik doz seviyesinde (60 mg/kg ve üzeri) öldü. Kalp-dolaşım tetkiklerinde bradikardi, AV iletisinin önlenmesi ve kan basıncının düşmesi gibi bulgular gözlendi. Ayrıca ilaç kesildikten sonra reversibl olan difüz bir gingiva hiperplazisi görüldü.

Deney sonrası köpeklerin hepsinde hematolojik ve klinik-kimyasal parametreler normaldi.
Morfolojik tetkik de verapamil’le bağlantılı bir bulgu vermedi.

Karsinojenite :

Verapamil HCl 24 ay süreyle 10-120 mg/kg dozlarda sıçanlarda karsinojenisite açısından denendi; karsinojenik potansiyele ilişkin bir bulguya rastlanmadı.

Mutajenite :

Aşağıdaki deneyler yapıldı:

• AMES Testi

• İnsan lenfositlerinde in-vitro kromozom aberasyon testi

• Sisterchromotide-Exchange”-İndüksiyonu :

- İnsan lenfositlerinde in-vitro test

- Çin kobayı kemik iliğinde in-vitro test

• Suriye kobayı embriyonal hücrelerinde hücre-transformasyon testi

Bu testlerin hiçbirisinde verapamil’in mutajen etkisine dair bir bulguya rastlanmadı.

Reprodüktif Toksisite:

Verapamil’in tavşanda 5-15 mg/kg, sıçanda ise 5-15 mg/kg’lık oral doz uygulanmalarında maddeye ait hiçbir teratojenik bulguya rastlanmamıştır. Sıçanda ise 60 mg/kg’lık dozda embriyotoksik etki (normun üstünde rezorbsiyon oranı) gözlenmiştir.

İnsanda teratojenik ve embriyotoksik etkiye ilişkin hiçbir bulgu mevcut değildir.